Системная анафилаксия

Системная анафилаксия

Аминогликозиды (аминоциклитолы):

а) первого поколения: Streptomycini sulfas — фл. по 0,25, 0,5 и 1,0 г (+ NaCl, в/м 4 р/д; интратрахеально — в 5-7 мл NaCl); мономицин; канамицин; Neomycini sulfas — т. по 0,1 и 0,25 г — 4 р/д, фл. по 0,5 г (50.000) — в дист. воде, мазь — 0,5% и 2% по 15 и 30 г.

б) второго поколения: гентамицин.

в) третьего поколения: тобрамицин; сизомицин; Amikacini sulfas — фл. по 0,1, 0,25, 0,5, амп. по 2 мл 5% и 25% р-ров — 2-3 р/д в/м (2-3 мл изот. р-ра) и в/в (200 мл изот. р-ра); нетилмицин; спектиномицин.

наиболее активные антибиотики аминогликозиды (аминоциклотолы).

I поколения: стрептомицин, канамицин, неомицин.

II поколения: гентамицин.

III поколения: амикацин, нетилмицин, тобрамицин.

Побочные эффекты аминогликозидов.

1. Нефротоксичность – картина интерстициального нефрита

2. Ототоксичность – вестибулярные и кохлеарные расстройства необратимого характера

3. Иногда нервно-мышечная блокада

Механизм действия аминогликозидов связывают с непосредственным влиянием их на рибосомы и угнетением синтеза белка. Для аминогликозидов характерен бактерицидный эффект.

Стрептомицин — основным препаратом, применяемым в медицинской практике, является стрептомицина сульфат (см. химическую структу­ру).

Стрептомицин имеет широкий спектр антимикробного действия. Наибо­лее важно его угнетающее влияние на микобактерии туберкулеза, возбудите­лей туляремии, чумы. Кроме того, он губительно действует на патогенные кок­ки, некоторые штаммы протея, синегнойную палочку, бруцеллы и другие грамотрицательные и грамположительные бактерии. К стрептомицину не чув­ствительны анаэробы, спирохеты, риккетсии, вирусы, патогенные грибы, про­стейшие.

Выводится стрептомицин большей частью почками (путем фильтрации) в неизмененном виде. Незначительная часть выделяется с желчью в кишечник.

Применяют стрептомицина сульфат главным образом при лечении туберкулеза. Кроме того, его используют при лечении туляремии, чумы, бру­целлеза, инфекций мочевыводящих путей, органов дыхания и при других забо­леваниях. Вводят препарат чаще всего внутримышечно (1-2 раза в сутки), а также в полости тела.

Неомицин представляет собой смесь антибиотиков неомицинов А, В и С. Выпускается в виде неомицина сульфата. Обладает широким спектром действия. К нему чувстви­тельны как грамположительные, так и грамотрицательные микроорганизмы. Нередко неомицин применяют местно. Его назначают при лечении инфи­цированных ран, ряда кожных заболеваний (пиодермии и др.), заболеваний глаз (например, конъюнктивитов) и т.д. С неповрежденной кожной поверхно­сти и слизистых оболочек всасывается незначительно. Наружно неомицин в ряде случаев используют совместно с глюкокортикоидами (например, с синафланом или флуметазона пивалатом). При этом противомикробный эффект со­четается с противовоспалительным.

Применяют гентамицин главным образом для лечения заболеваний, вы­званных грамотрицательными бактериями. Особенно ценен препарат при ин­фекции мочевыводящих путей (пиелонефрите, цистите), сепсисе, при раневой инфекции, ожогах. Пути введения: внутримышечно или наружно.

Гентамицин менее токсичен, чем неомицин. Однако основные неблагопри­ятные эффекты, типичные для аминогликозидов, наблюдаются и при использо­вании гентамицина. Одним из них является ототоксическое действие. В основ­ном гентамицин поражает вестибулярную ветвь VIII пары черепных нервов.

Стрептомицин, гентамицин, амикацин.

СТРЕПТОМИЦИНА СУЛЬФАТ ( Streptomycini sulfas).

Стрептомицин — антибиотик, образующийся в процессе жизнедеятельности лучистых грибов Streptomyces globisporus streptomycini или других родственных микроорганизмов.

Органическое основание: N-метил- a -L- глюкозамидо- b -2-стрептозидострептидин.

Синонимы: Ampistrep, Diplostrep, Endostrep, Strepsulfat, Streptolin, Strepsulfat, Streptomycine sulfate, Streptaquaine, Strycin, Strysolin и др.

Выпускается в виде сульфата.

Дозы исчисляют в весовом выражении или в единицах действия (ЕД); 1 ЕД равна 1 мкг химически чистого стрептомицина основания.

Стрептомицина сульфат обладает широким спектром антимикробного действия. Антибиотик активен в отношении микобактерий туберкулеза, а также большинства грамотрицательных (кишечная палочка, палочка Фридлендера, палочка инфлюэнцы, возбудители чумы, туляремии, бруцеллеза и некоторых грамоположительных (стафилококки) микроорганизмов; менее активен в отношении стрептококков, пневмококков. Не действует на анаэробы, риккетсии и вирусы.

Действует стрептомицин бактерицидно. Эффект связан с подавлением синтеза белка на уровне рибосом в микробной клетке.

При приеме внутрь стрептомицин плохо всасывается и почти полностью выводится через кишечник. При внутримышечном введении всасывается хорошо. Максимальная концентрация в плазме крови наблюдается через 1-2 ч. После однократного введения терапевтической дозы сохраняется в крови в течение 6 — 8 ч. Выводится из организма главным образом почками. При нормальной выделительной функции почек, в организме не накапливается при повторном введении. Однако при нарушении функции почек, выделение замедляется, концентрация в организме повышается и могут развиться побочные (нейротоксические) явления.

Стрептомицина сульфат применяют в качестве основного противотуберкулезного препарата для лечения, главным образом, впервые выявленного туберкулеза легких и туберкулезных поражений других органов. Ранее леченным больным, препарат целесообразно назначать после лабораторного определения чувствительности к нему выделяемых больным микобактерий.

Назначают также стрептомицина сульфат при гнойно-воспалительных процессах различной локализации, вызванных грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами, чувствительными к препарату: при пневмонии, вызванной клебсиеллами (в комбинации с левомицетином), при чуме и туляремии (в комбинации с тетрациклином), бруцеллезе и эндокардите (в сочетании с другими антибиотиками).

Применяют стрептомицина сульфат внутримышечно, а также в виде аэрозолей, интратрахеально, внутрикавернозно (у взрослых).

При лечении туберкулеза, суточную дозу обычно вводят однократно, при плохой переносимости ее можно разделить на 2 введения. Длительность лечения зависит от формы и фазы заболевания (3 мес и более).

При лечении туберкулеза назначают стрептомицина сульфат в комбинации с рифампицином, изониазидом и другими противотуберкулезными препаратами, за исключением канамицина и флоримицина.

При лечении инфекций нетуберкулезной этиологии суточную дозу вводят в 3 — 4 приема с интервалом 6 — 8 ч. Продолжительность лечения 7 — 10 дней (не должна превышать 14 дней).

Раствор готовят перед употреблением.

У больных с нарушенной выделительной функцией почек суточная доза стрептомицина сульфата должна быть уменьшена.

Для применения в виде аэрозолей взрослым 0, 5 — 1, 0 г стрептомицина сульфата растворяют с 4 — 5 мл (при тепловлажной ингаляции в 25 — 100 мл) изотонического раствора натрия хлорида; детям назначают те же дозы, что и при внутримышечном введении.

Внутрикавернозно препарат вводят путем инсуффляции в виде мелкодисперсного порошка и инстилляций 10 % раствора в условиях хирургического стационара 1 раз в сутки в дозе не более 1 г (суммарно) независимо от числа каверн и способа введения.

У больных с гипертонической болезнью и ИБС, лечение начинают независимо от пути введения уменьшенных (до 0, 25 г) доз. При хорошей переносимости дозы могут быть увеличены до обычных.

При лечении стрептомицином (и его производными) могут наблюдаться различные токсические и аллергические реакции: лекарственная лихорадка, дерматит и другие аллергические явления, головокружение, головная боль, сердцебиение, альбуминурия, гематурия; в связи с подавлением микрофлоры кишечника может появиться понос. Наиболее серьезными осложнениями являются поражение VIII пары черепных нервов и связанные с этим вестибулярные расстройства и нарушения слуха (ототоксичность). При длительном применении больших доз может развиться глухота.

Лечение стрептомицином должно проводиться под тщательным врачебным наблюдением; до и систематически в процессе лечения, необходимо следить за функцией VIII пары черепных нервов, вестибулярного и слухового аппаратов, функцией почек, формулой крови.

При нейротоксических осложнениях (головная боль, парестезии, нарушение слуха), препарат отменяют и проводят симптоматическую и патогенетическую терапию, в частности, назначают кальция пантотенат, тиамин, пиридоксин, пиридоксальфосфат. При возникновении аллергических реакций необходимо прекратить введение препарата и провести десенсибилизирующую терапию. При появлении признаков анафилактического шока должны быть приняты меры для выведения больного из этого состояния.

Редким, но серьезным осложнением при парентеральном введении является блокада нервно-мышечной проводимости, вплоть до остановки дыхания, особенно у больных с нервно-мышечными заболеваниями (например, миастения) или в послеоперационном периоде на фоне остаточного действия недеполяризующих мышечных релаксантов. При первых признаках нарушения нервно-мышечной проводимости следует ввести внутривенно кальция хлорид и подкожно прозерин. При развитии апноэ, больного переводят на искусственную вентиляцию легких.

Противопоказания: заболевания слухового и вестибулярного аппаратов, связанные с воспалением VIII пары и черепных нервов и развившиеся после перенесенного отоневрита; тяжелые формы сердечно-сосудистой недостаточности (III стадия) и почечной недостаточности, нарушения мозгового кровообращения, облитерирующий эндартериит, повышенная чувствительность к стрептомицину, миастения.

Стрептомицина сульфат нельзя принимать одновременно с антибиотиками, оказывающими ототоксическое действие , а также с фуросемидом и курареподобными препаратами.

Недопустимо смешивание стрептомицина сульфата в одном шприце с антибиотиками пенициллинового ряда и цефалоспоринами.

Детям грудного возраста и беременным препарат назначают только по жизненным показаниям.

Внутрикавернозное введение противопоказано при незаращении плевральной полости в месте введения катетера и прикорневой локализации каверн.

У лиц, длительно соприкасающихся со стрептомицином (фармацевты, медицинские сестры, лица, занятые производством препарата), могут развиться контактные дерматиты.

Во избежание этого, следует соблюдать необходимые меры предосторожности (работа в перчатках, респираторах, защитных очках и т. п ).

ГЕНТАМИЦИНА СУЛЬФАТ (Gentamycini sulfas).

Антибиотик, продуцируемый Micromonospora purpurea; является смесью гентамицинов С 1 , С 2 и С 1 a .

Синонимы: Гаpамицин, Birocin, Celermicin, Cidomycin, Garamycin, Garasol, Gentabiotic, Gentalyn, Gentamin, Gentaplen, Gentocin, Geomycine, Lidogen, Miramycin, Quilagen, Rebofacin, Ribomicin, Sulgemicin, Sulmycin, Violyzen и дp.

Относится к группе антибиотиков-аминогликозидов. Оказывает бактериостатическое действие в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе протея, кишечной палочки, сальмонелл и др. Действует на штаммы стафилококков, устойчивые к пенициллину. Резистентность микроорганизмов к гентамицину развивается медленно, однако штаммы, устойчивые к неомицину и канамицину, устойчивы также к этому антибиотику (перекрестная устойчивость.).

Препарат быстро всасывается при внутримышечном введении. После инъекции терапевтической дозы бактерицидная концентрация в крови создается в течение 8 — 12 ч.

Выделяется почками в высокой концентрации в неизмененном виде.

Применяют гентамицин при различных инфекционных заболеваниях, вызванных чувствительными к нему микроорганизмами (при пневмонии, бронхопневмонии, плеврите, эмпиеме, перитоните, менингите, септицемии, раневой инфекции и др.). Препарат эффективен при инфекциях мочевых путей (хронический пиелонефрит, цистит, уретрит), простатите.

Гентамицин является одним из основных средств борьбы с тяжелой гнойной инфекцией, особенно вызываемой резистентной грамотрицательной флорой. В связи с широким спектром действия, гентамицин часто назначают при смешанной инфекции, а также в случаях, если возбудитель не установлен (обычно в сочетании с полусинтетическими пенициллинами-ампициллином, карбенициллином и др.).

В ряде случаев гентамицин эффективен при недостаточной активности других антибиотиков.

Применяют гентамицина сульфат внутримышечно, внутривенно (капельно) и местно.

Гентамицин, как и другие антибиотики-аминогликозиды, может оказывать ототоксическое и нефротоксическое действие.

Препарат противопоказан при воспалении слухового нерва. Его нельзя назначать одновременно с другими антибиотиками, оказывающими ото- или нефротоксическое действие. Беременным назначают лишь по жизненным показаниям.

При легких нарушениях выделительной функции почек препарат следует применять с осторожностью (в уменьшенных дозах). Больным уремией и с тяжелыми нарушениями функции почек препарат обычно противопоказан.

Гентамицин обладает способностью блокировать нервно-мышечную проводимость и может действовать подобно курареподобным средствам (см. Канамицин).

Гентацикол (Gentacicolum). Пластины из коллагеновой губки (см. Губка гемостатическая коллагеновая), пропитанные раствором гентамицина сульфата.

Применяют в качестве антисептического средства при инфекциях костных и мягких тканей (остеомиелит, абсцессы, флегмоны и др.), а также для профилактики гнойных осложнений после операций на костях.

Препарат в виде части пластины или 1 — 2 пластин (в зависимости от величины пораженной поверхности) наносят на участок поражения после его хирургической обработки. Пластины постепенно (в течение 14 — 20 сут) рассасываются.

Противопоказания см. Гентамицина сульфат.

Губка антисептическая с гентамицином (Spongia antisepica cum Gentamycino). Сухая пористая масса светло-желтого цвета в виде пластин размером от 50 Х 50 до 60 Х 90 мм.

Показания и противопоказания, способ хранения см. Гентацикол.

АМИКАЦИНА СУЛЬФАТ (Amikacini sulfas)

N’- -0-6-амино-6-дезокси — a -D-глюкопиранозил (1->4)]-О-2-дезокси-D-стрептамина дисульфат.

Синонимы: Amikacin sulfate, Amikin, Amitrex, Buklin, Briclin, Fabianol, Kanimax, Likacin, Lukadin, Sifamic.

Получен полусинтетическим путем из канамицина А.

Является одним из наиболее активных антибиотиков-аминогликозидов. Обладает широким спектром антибактериальной активности. Эффективен в отношении грамположительных и особенно грамотрицательных бактерий.

Применяют внутримышечно и внутривенно. Показания к применению такие же, как для других антибиотикав-аминогликозидов, вводимых парентерально (см. Тобрамицин, Канамицин, Гентамицин, Сизомицин).

Растворы амикацина сульфата готовят непосредственно перед применением. Для внутримышечных введений растворяют содержимое флакона (0, 25 — 0, 5 г) в 2 — 3 мл стерильной воды для инъекций. Для внутривенного введения (вводят капельно со скоростью 60 капель в минуту) готовят такой же раствор, который разводят в 2ОО мл изотонического раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы. Концентрация раствора амикацина при введении в вену не должна превышать 5 мг в 1 мл.

При нарушении выделительной функции почек дозу снижают или увеличивают интервалы между инъекциями.

В случае отсутствия лечебного эффекта в течение 5 дней переходят на лечение другими препаратами.

Возможные осложнения и противопоказания такие же, как при применении других антибиотиков-аминогликозидов.

Оглавление

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 3.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Аминогликозиды (аминогпикозидные аминоциклитолы) это бактерицидные антибиотики, подавляющие синт. белка. Несмотря на большую токсичность по сравнению другими антибиотиками, аминогликозиды по-прежнему применяют в клинике, в основном для лечения инфекций вызванных аэробными грамотрицательными бактериями, а стрептомицин — для лечения туберкулеза и некоторых редких инфекций. В этой статье рассмотрены спектр действия, фармакокинетика и побочные эффекты аминогликозидов, а также применение отдельных препаратов этой группы — гентамицина, тобрамицина, амикацина, нетилмицина, канамицина, стрептомицина и неомицина.

Аминогликозиды состоят из остатков аминосахаров, соединенных гликозидными связями с гексозой (аминоциклитолом). Это полярные соединения, содержащие большое количество положительно заряженных групп, что во многом определяет общие для данной группы препаратов фармакокинетические свойства. Так, все аминогликозиды плохо всасываются при приеме внутрь, с трудом проникают в СМЖ и в норме довольно быстро выводятся почками.

Аминогликозиды применяют преимущественно при инфекциях, вызванных аэробными грамотрицательными бактериями. Механизм действия этих препаратов заключается в нарушении синтеза белка у чувствительных к ним микроорганизмов. В отличие от других ингибиторов синтеза белка, аминогликозиды обладают не бактериостатическим, а бактерицидным действием. В результате мутаций, приводящих к изменению белков — мишеней аминогликозидов (рибосомных белков), микроорганизмы могут приобретать устойчивость к этим препаратам. Однако чаще всего устойчивость к аминогликозидам обусловлена нарушением транспорта препаратов в клетку или синтезом инактивирующих их бактериальных ферментов. Гены, кодирующие эти ферменты, располагаются на плазмидах или транспозонах. Возможна перекрестная устойчивость к нескольким аминогликозидам.

Аминогликозиды — эффективные и широко распространенные антибиотики, но выраженное побочное действие ограничивает их применение. Все аминогликозиды обладают сходными побочными эффектами, в первую очередь нефротоксичностью и ототоксичностью. Последняя проявляется как слуховыми, так и вестибулярными расстройствами и обусловлена поражением волосковых клеток внутреннего уха.

Стрептомицин был получен в результате тщательно спланированного научного поиска. Открытие пенициллина побудило Ваксмана и его сотрудников к изучению почвенных актиномицетов (1939—1943 гг.). В 1943 г. был выделен штамм Streptomycesgriseus, вырабатывавший мощное антимикробное вещество, названное стрептомицином. Стрептомицин подавлял рост микобактерий туберкулеза, ряда аэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий. Менее чем за 2 года были всесторонне изучены антимикробные, химические и фармакологические свойства стрептомицина и доказана его клиническая эффективность (Waksman, 1949). С появлением устойчивых к стрептомицину грамотрицательных палочек и грамположительных кокков (энтерококков) область применения этого препарата стала уже, и сейчас его используют только для лечения туберкулеза, туляремии, чумы и некоторых случаев стрептококкового и энтерококкового эндокардита.

В 1949 г. Ваксман и Лешевалье выделили почвенный микроорганизм Streptomyces fradiae, вырабатывавший группу антимикробных веществ, названную неомицином. Одно из этих веществ, неомицин В, до сих пор назначают местно для лечения поверхностных инфекций кожи или внутрь для подавления кишечной микрофлоры. Парентерально препарат не применяют из-за выраженной нефро- и ототоксичности.

Канамицин — антибиотик, который продуцируют Streptomyces kanamyceticus. Препарат был впервые получен Умэдзавой и его сотрудниками в Японском национальном институте здоровья в 1957 г. Сейчас канамицин почти не используют из-за высокой токсичности и распространения устойчивых микроорганизмов; вместо него назначают более современные аминогликозиды.

Гентамицин и нетилмицин — антибиотики широкого спектра действия, вырабатываемые актиномицетами рода Micromonospora, а не Streptomyces, как другие аминогликозиды. Разное происхождение препаратов отражается и в окончаниях их латинских названий (-micin у гентамицина и нетилмицина и -mуcin у других аминогликозидов). Гентамицин был впервые изучен и описан Вайнштейном и его сотрудниками в 1963 г. Препарат обладает более широким спектром действия, чем канамицин, и до сих пор используется очень часто. Тобрамицин и амикацин были внедрены в клиническую практику в 1970-х гг. Тобрамицин — один из компонентов продуцируемого Streptomyces tenebrarius небрамицинового комплекса (Higgins and Kastner, 1967). По антимикробной активности и побочному действию он близок к гентамицину. Амикацин и нетилмицин представляют собой полусинтетические аминогликозиды: амикацин — производное канамицина (Kawaguchi et al., 1972), а нетилмицин — сизомицина. Арбекацин, изепамицин и сизомицин в США не применяют, поскольку имеется множество других столь же активных, но менее токсичных препаратов, таких, как бета-лактамные антибиотики широкого спектра действия и фторхинолоны.

Аминогликозиды содержат остатки двух и более аминосахаров, которые соединены гликозидными связями с гексозой (аминоциклитолом), обычно занимающей центральное положение в молекуле препарата (рис. 46.1). Гексоза представлена стрептидином (у стрептомицина) или 2-дезокси-стрептамином (у остальных аминогликозидов). Таким образом, по структуре эти препараты представляют собой аминогликозидные аминоциклитолы, хотя чаще их называют просто аминогликозиды. Существует и аминоциклитол, не содержащий аминосахаров, — спектиномицин (гл. 47).

В зависимости от того, какие аминосахара входят в состав препарата, аминогликозиды делят на несколько подгрупп. У препаратов подгруппы неомицина, которая включает неомицин В и паромомицин (аминогликозид, назначаемый внутрь для лечения кишечных паразитарных инфекций), к 2-дезоксистрептамину присоединены три остатка аминосахаров. У препаратов, относящихся к подгруппам канамицина и гентамицина, таких остатков только два. Структурная формула неомицина В следующая:

Структурная формула неомицина В’>

Структурная формула неомицина В

У препаратов семейства канамицина (канамицин А, канамицин В, амикацин, тобрамицин) к 2-дезоксистрептамину присоединены два остатка аминосахаров, один из которых — глкжо-замин (рис. 46.1). Структурная формула канамицина А (основного компонента препарата, выпускаемого под названием канамицин) следующая:

Структурная формула канамицина А’>

Структурная формула канамицина А

Амикацин — полусинтетический препарат, получаемый из канамицина А путем ацилирования аминогруппы 2-дезоксист-рептамина в первом положении 2-гидрокси-4-аминомасляной кислотой.

Препараты семейства гентамицина — гентамицины С1, С1а и С2, сизомицин и нетилмицин (1-N-этиловое производное сизо-мицина) содержат другой остаток 3-аминосахара — гарозамин (3-дезокси-С-4-метил-3-метиламино-L-арабиноза). Гентамицины С1, С1а и С2 отличаются друг от друга количеством метальных групп у второго остатка аминосахара (рис. 46.1). Различия в химической структуре, по-видимому, почти не влияют на биологическую активность этих препаратов.

Стрептомицин и дигидрострептомицин (последний больше не применяется из-за высокой ототоксичности), в отличие от других аминогликозидов, вместо 2-дезоксистрептамина содержат стрептидин, который не занимает центральное положение в молекуле препарата. Структурная формула стрептомицина следующая:

Рисунок 46.1. Инактивация аминогликозидов бактериальными ферментами.’>

Рисунок 46.1. Инактивация аминогликозидов бактериальными ферментами.

Структурная формула стрептомицина’>

Структурная формула стрептомицина

Аминогликозиды — бактерицидные антибиотики. Их активность зависит от концентрации: чем выше концентрация антибиотика, тем быстрее гибнут бактерии. Другое характерное свойство препаратов этой группы — антибактериальное последействие: они сохраняют бактерицидную активность в течение некоторого времени после того, как сывороточная концентрация препарата становится ниже МПК. Время антибактериального последействия тоже зависит от концентрации. Благодаря таким свойствам аминогликозиды эффективны при назначении 1 раз в сутки. Механизм быстрого бактерицидного действия этих препаратов до конца не ясен, хотя их способность подавлять синтез белка и снижать точность трансляции мРНК изучена достаточно хорошо (Shannon and Phillips, 1982).

Аминогликозиды проникают в периплазматическое пространство грамотрицательных бактерий путем диффузии через поры наружной мембраны, образованные белками поринами (Nakae and Nakae, 1982). Транспорт аминогликозидов через цитоплазматическую мембрану зависит от переноса электронов в дыхательной цепи, отчасти потому, что движущей силой этого транспорта служит мембранный потенциал (внутренняя поверхность мембран бактерий заряжена отрицательно) (Bryan and Kwan, 1983). Именно этот этап поступления аминогликозидов в клетку (так называемый энергозависимый этап I) является лимитирующим. Транспорт аминогликозидов через цитоплазматическую мембрану замедляется или полностью блокируется в присутствии двухвалентных катионов (Са2+, Mg2+), в гиперосмолярной среде, при низком pH и в анаэробных условиях (в двух последних случаях причиной нарушения транспорта служит снижение мембранного потенциала). Таким образом, антимикробная активность аминогликозидов значительно снижается, например, в анаэробной среде абсцессов и в гиперосмолярной кислой моче. Внутри клетки аминогликозиды связываются с полирибосомами, нарушают считывание мРНК и вызывают преждевременное окончание трансляции, подавляя таким образом синтез белка (рис. 46.2). Образующиеся при этом аномальные белки, встраиваясь в цитоплазматическую мембрану, могут изменять ее проницаемость и ускорять проникновение аминогликозидов внутрь клетки (Busse et al., 1992). Этот этап транспорта аминогликозидов (так называемый энергозависимый этап II) изучен мало. Предполагается, что он каким-то образом связан с нарушением структуры цитоплазматической мембраны, которое, вероятно, обусловлено встраиванием аномальных белков. Наблюдаемая перед гибелью бактериальной клетки утечка небольших ионов, затем более крупных молекул и в конце концов — белков подтверждает это предположение. Постепенным разрушением цитоплазматической мембраны и нарушением других жизненно важных функций бактериальной клетки, возможно, и объясняется бактерицидное действие аминогликозидов (Bryan, 1989).

Рисунок 46.2. Влияние аминогликозидов на синтез белка.’>

Рисунок 46.2. Влияние аминогликозидов на синтез белка.

Основная мишень аминогликозидов — 308-субъединица рибосом — состоит из 21 белка и одной молекулы 16S рРНК. В связывании стрептомицина с рибосомами участвуют по крайней мере три белка, а возможно, и 16S рРНК. Изменение структуры участков связывания в значительной степени сказывается на действии стрептомицина. Например, в результате мутации, приводящей к замене Лиз42 рибосомного белка Щ на аспарагин, нарушается связывание стрептомицина с рибосомами, и бактерия приобретает устойчивость к препарату. Если же лизин в этом положении заменить на глутамин, стрептомицин становится необходимым для жизнедеятельности бактериальной клетки. Другие аминогликозиды связываются не только с 30S-, но и с 508-субъединицей рибосом, на которой имеется несколько участков связывания этих препаратов (Davis, 1988).

Аминогликозиды нарушают инициацию синтеза белка, что ведет к накоплению аномальных инициирующих комплексов, так называемых моносом —- рис. 46.2, A (Luzzatto et al., 1969). Кроме того, аминогликозиды нарушают считывание мРНК, вызывая замены аминокислот в растущей полипептидной цепи (Tai et al., 1978). У разных аминогликозидов это свойство выражено в разной степени, что, вероятно, обусловлено различиями в их сродстве к рибосомным белкам. Показано, что бактерицидная активность препарата в значительной степени зависит от его способности нарушать считывание мРНК (Hummel and Bock, 1989), но вклад этого механизма в бактерицидное действие аминогликозидов окончательно не установлен.

Устойчивость микроорганизмов к аминогликозидам бывает обусловлена уменьшением поступления антибиотика в клетку, низким сродством препарата к рибосомам и инактивацией препарата бактериальными ферментами. В основе приобретенной устойчивости чаще всего лежит последний механизм.

Рисунок 46.2. Влияние аминогликозидов на синтез белка. А. Антибиотик (обозначен черным кружком) связывается с ЗОS-субъединицей рибосомы и нарушает инициацию синтеза белка, фиксируя комплекс, состоящий из 30S- и 508-субъединиц, на инициирующем кодоне (AUG) мРНК. В результате накапливаются аномальные инициирующие комплексы (так называемые моносомы), и дальнейшая трансляция прекращается. Б. Связываясь с ЗО-S-субъединицей рибосом, аминогликозиды нарушают также считывание мРНК, что приводит к преждевременному окончанию трансляции и отсоединению рибосомного комплекса от белка, синтез которого не завершен. В. Кроме того, аминогликозиды вызывают одиночные аминокислотные замены (обозначены крестиком) в растущей полипептидной цепи, в результате чего синтезируются дефектные белки.

Устойчивость, обусловленная замедленным проникновением аминогликозидов в периплазматическое пространство грамотрицательных бактерий через поры наружной мембраны, встречается редко. Более распространенный механизм — инактивация препарата в пе-риплазматическом пространстве бактериальными ферментами путем фосфорилирования, аденилирования либо ацетилирования гидроксильных групп или аминогрупп (рис. 46.1). Измененный антибиотик конкурирует с неизмененным препаратом за транспорт внутрь клетки, но не связывается с рибосомами и не влияет на синтез белка. Инактивирующие ферменты (всего их более 20) кодируются плазмидными генами, которые передаются в основном в ходе конъюгации (Davies, 1994; см. также гл. 43). Широкое распространение устойчивости, переносимой плазмидами, особенно среди больничных штаммов микроорганизмов, существенно ограничило применение аминогликозидов. Амикацин более устойчив к действию бактериальных ферментов благодаря боковым радикалам (рис. 46.1), поэтому он играет важную роль в лечении некоторых больничных инфекций.

Серьезной проблемой стало распространение устойчивости, обусловленной инактивацией аминогликозидов бактериальными ферментами, среди энтерококков. В нескольких клиниках значительная доля выделенных от больных штаммов Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium высокоустойчивы ко всем препаратам этой группы (Spera and Farber, 1992; Vemuri and Zervos, 1993). Небольшая доля устойчивых к гентамицину штаммов энтерококков чувствительны к стрептомицину, поскольку гентамицин и стрептомицин инактивируются разными ферментами. Штаммы, устойчивые к гентамицину, устойчивы и к тобрамицину, амикацину, канамицину и нетилмицину, так как все эти препараты инактивируются одним и тем же бифункциональным ферментом (Murray, 1991). В отношении устойчивых к аминогликозидам штаммов энтерококков комбинация пенициллинов или ванкомицина с аминогликозидами не оказывает синергичного бактерицидного действия. Кроме того, энтерококки приобрели плазмиды, несущие гены β-лактамаз (Murray and Mederski-Samaroj, 1983), а также плазмиды, кодирующие устойчивость к ванкомицину (Leclercq et al., 1988). Все это сильно затруднило лечение тяжелых энтерококковых инфекций. В США в отделениях реанимации распространились инфекции, которые вызваны штаммами Enterococcus faecium, устойчивыми почти ко всем известным на сегодняшний день антибактериальным средствам.

Природная устойчивость к аминогликозидам может быть обусловлена нарушением их транспорта через цитоплазматическую мембрану. Как уже упоминалось, транспорт аминогликозидов через цитоплазматическую мембрану — это активный процесс, для которого необходим кислород, поэтому облигатные анаэробы, а также факультативные анаэробы, выращенные в анаэробных условиях (Mates et al., 1983), устойчивы к этим препаратам. Сходными причинами, вероятно, объясняется природная устойчивость Stenotrophomonas maltophilia и некоторых других микроорганизмов к амикацину, а также умеренная устойчивость к аминогликозидам некоторых грамположительных кокков. Играет ли роль нарушение транспорта аминогликозидов через цитоплазматическую мембрану в развитии устойчивости у аэробных грамотрицательных бактерий, точно не установлено.

Устойчивость к аминогликозидам, обусловленная изменением строения рибосом, встречается относительно редко; исключение составляет стрептомицин. Так, в результате точечной мутации, приводящей к замене аминокислоты в одном из рибосомных белков Escherichia coli, нарушается связывание стрептомицина с рибосомами. Такие штаммы Escherichia coli высокоустойчивы к стрептомицину, но в природе не распространены. Модификация рибосом лежит в основе устойчивости к стрептомицину у 5% штаммов Pseudomonas aeruginosa, а также у половины устойчивых к этому препарату штаммов энтерококков (Eliopoulos etal., 1984). На такие штаммы энтерококков комбинация пенициллинов со стрептомицином не оказывает синергичного действия in vitro. Однако эти микроорганизмы обычно чувствительны к комбинации пенициллина с гентамицином in vitro, поскольку для гентамицина подобный механизм устойчивости не характерен.

Гентамицин, тобрамицин канамицин, нетилмицин и амикацин активны в первую очередь в отношении аэробных грамотрицательных палочек. Спектр действия канамицина, как и стрептомицина, уже, чем у других аминогликозидов. В частности, канамицин не следует назначать при инфекциях, вызванных Serratia spp. и Pseudomonas aeruginosa. Как отмечалось выше, аминогликозиды почти не действуют на облигатных анаэробов и выращенных в анаэробных условиях факультативных анаэробов. Кроме того, препараты этой группы недостаточно активны в отношении большинства грамположительных бактерий. Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes настолько устойчивы к аминогликозидам, что гентамицин используют для выявления этих микроорганизмов в мокроте и отделяемом из носоглотки, добавляя препарат в кровяной агар. В сочетании с ингибиторами синтеза клеточной стенки (пенициллинами, ванкомицином) стрептомицин и гентамицин оказывают синергичное бактерицидное действие на чувствительные штаммы энтерококков и стрептококков. Гентамицин и тобрамицин in vitro активны в отношении более чем 90% штаммов Staphylococcus aureus и 75% штаммов Staphylococcus epidermidis. При тяжелых стафилококковых инфекциях монотерапию аминогликозидами не назначают, так как ее клиническая эффективность не доказана. Во время лечения гентамицином быстро появляются мутантные штаммы стафилококков, устойчивые к препарату. Метициллиноустойчивые стафилококки часто устойчивы и к аминогликозидам благодаря генам инактивирующих эти препараты ферментов, расположенным на трансмиссивных плазмидах.

Аэробные грамотрицательные палочки различаются по чувствительности к аминогликозидам (табл. 46.1). Возбудитель считается чувствительным, если в концентрации, создаваемой в сыворотке, антибиотик подавляет его рост, не вызывая выраженных побочных эффектов. При введении каждые 8—12 ч максимальная сывороточная концентрация гентамицина, тобрамицина и нетилмици-на составляет 4—12 мкг/мл, а амикацина и канамицина — 20—35 мкг/мл. Тобрамицин и гентамицин одинаково эффективны против большинства грамотрицательных палочек, но первый обычно более активен в отношении Pseudomonas aeruginosa и некоторых штаммов Proteus spp. Многие грамотрицательные палочки, которые устойчивы к гентамицину благодаря инактивирующим препарат ферментам, инактивируют и тобрамицин. В последние 20—30 лет число больничных штаммов, устойчивых к гентамицину и тобрамицину, неуклонно растет, причем доля устойчивых штаммов может сильно различаться даже в разных отделениях одной больницы (Cross et al., 1983). К счастью, такие штаммы сохраняют чувствительность к амикацину, а иногда и к нетилмицину, вероятно, благодаря тому, что эти препараты в меньшей степени подвержены действию бактериальных ферментов. Поэтому амикацин и нетилмицин в первую очередь показаны при больничных инфекциях.

Будучи полярными соединениями, содержащими большое число положительно заряженных групп, аминогликозиды очень плохо всасываются в ЖКТ. При приеме внутрь и ректальном введении в системный кровоток поступает менее 1% дозы. Аминогликозиды не разрушаются в кишечнике и выводятся с калом в неизмененном виде. Однако у больных с почечной недостаточностью длительный прием внутрь или ректальное введение могут привести к накоплению аминогликозидов до токсической концентрации. При поражении ЖКТ (язвы, воспалительные заболевания кишечника; Breen et al., 1972) всасывание гентамицина усиливается. Аминогликозиды быстро всасываются при введении в серозные полости и при этом могут вызывать побочные эффекты (например, блокаду нервно-мышечного проведения). Токсическое действие возможно и при длительном местном лечении этими препаратами обширных ран, ожогов, кожных язв, особенно на фоне почечной недостаточности.

Все аминогликозиды быстро всасываются при в/м введении; максимальная сывороточная концентрация достигается через 30—90 мин. Такая же концентрация наблюдается через 30 мин после окончания получасовой в/в инфузии препарата в той же дозе. У тяжелых больных, особенно при шоке, всасывание после в/м инъекции может замедляться из-за плохого кровоснабжения тканей.

Таблица 46.1. Минимальные концентрации аминогликозидов, при которых подавляется рост 90% штаммов микроорганизмов (МПКэд)

Микроорганизм

МПКэд, мкг/мл

Канамицин

Гентамицин

Нетилмицин

Тобрамицин

Амикацин

Citrobacter freundii

Enterobacter spp.

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Providencia stuartii

Pseudomonas aeruginosa

> 128

Serratia spp.

>64

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus

Вследствие своей полярности аминогликозиды не проникают внутрь большинства клеток, а также в ЦНС и ткани глаза. Все препараты этой группы, за исключением стрептомицина, почти не связываются с альбумином плазмы. Объем распределения аминогликозидов близок к объему внеклеточной жидкости и составляет 25% безжировой массы тела (Barza et al., 1975).

Концентрации аминогликозидов в тканях и биологических жидкостях низкие. В высоких концентрациях эти препараты накапливаются только в корковом веществе почек, эндолимфе и перилимфе внутреннего уха, чем и объясняется их нефро- и ототоксичность. Хотя с желчью выводится лишь незначительное количество аминогликозидов, благодаря активной секреции их концентрация там составляет около 30% сывороточной.

В секретах дыхательных путей концентрация аминогликозидов невелика (Levy, 1986). В плевральную и синовиальную жидкости эти препараты поступают медленно, но при повторном введении могут достигнуть там почти такой же концентрации, как в сыворотке. При перитоните и перикардите облегчается проникновение препаратов в полости брюшины и перикарда.

После парентерального введения концентрация аминогликозидов в СМЖ не достигает терапевтического уровня и, по данным исследований на животных и человеке, в отсутствие воспаления мозговых оболочек составляет менее 10% сывороточной концентрации, а при менингите — до 25% (Strausbaugh et al., 1977). Для лечения менингита, вызванного грамотрицательными палочками, таких концентраций недостаточно, поэтому препараты вводят интратекально и в желудочки головного мозга. С появлением цефалоспоринов третьего поколения необходимость в применении аминогликозидов в большинстве случаев отпала. У новорожденных с менингитом интратекальное или внутрижелудочковое введение аминогликозидов не имеет преимуществ перед в/в введением из-за незрелости гематоэнцефалического барьера (McCracken et al., 1980). Аминогликозиды очень плохо проникают в водянистую влагу и стекловидное тело, поэтому при бактериальном эндофтальмите требуются местные инъекции — субконъюнкгивальные, ретробуль-барные, в стекловидное тело (Barza, 1978).

Назначение аминогликозидов на поздних сроках беременности может привести к накоплению препаратов в крови плода и околоплодных водах. У детей, чьи матери во время беременности получали стрептомицин или тобрамицин, возможно снижение слуха (Warkany, 1979). Данных о применении остальных аминогликозидов во время беременности недостаточно, поэтому беременным эти препараты назначают с осторожностью и только по строгим показаниям, если нельзя использовать антибиотики другой группы.

Рекомендуемые при тех или иных инфекциях дозы отдельных аминогликозидов приведены в следующих разделах главы. Суточную дозу обычно разделяют на 2—3 введения. Однако выяснилось, что введение антибиотиков 1 раз в сутки столь же эффективно и реже вызывает побочные эффекты (Veipooten et al., 1989; Gilbert, 1991; Prins etal., 1993; The International Antimicrobial Therapy Cooperative Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer, 1993; Chamas et al., 1997; Urban and Craig, 1997; Gilbert et al., 1998; Rybak et al., 1999). Побочное действие аминогликозидов обусловлено их накоплением во внутреннем ухе и в почках, чему способствует высокая сывороточная концентрация антибиотика и длительное лечение. Элиминация из этих органов происходит медленнее, чем из крови, а при высокой сывороточной концентрации препарата еще более замедляется (Tran Ва Huy et al., 1983). Поэтому токсичность аминогликозидов зависит от их минимальной сывороточной концентрации (Swan, 1997). Чем дольше сывороточная концентрация превышает относительно безопасный порог (рекомендованную минимальную сывороточную концентрацию), тем выше вероятность токсического действия. При введении 1 раз в сутки максимальная концентрация препарата выше, зато время, в течение которого сывороточная концентрация находится ниже порога токсического действия, больше, чем при введении 3 раза в сутки (соответственно 12 и 3 ч, рис. 46.3). Следовательно, в первом случае вероятность токсического действия меньше. С другой стороны, бактерицидная активность и антибактериальное последействие аминогликозидов зависят от их концентрации. При введении всей суточной дозы за один раз время, в течение которого сывороточная концентрация антибиотика ниже МПК, удлиняется, зато достигается более высокая сывороточная концентрация препарата. Этим, вероятно, и объясняется равная эффективность обоих режимов лечения.

Многочисленные исследования, проведенные в самых разных клинических условиях, показали, что почти все аминогликозиды при введении 1 раз в сутки не менее (а иногда и более) безопасны и столь же эффективны, как и при введении несколько раз в сутки (Barza et al., 1996; Deaney and Tate, 1996; Ferri-ols-Lisart and Alos-Alminana, 1996; Freeman and Strayer, 1996; Ali and Goetz, 1997; Bailey etal., 1997; Chamas etal., 1997; Freeman et al., 1997; Deamer, 1998). К тому же введение всей суточной дозы за один раз дешевле и удобнее. Поэтому такой способ, как правило, предпочтительнее. Исключение составляют беременность, период новорожденности, а также комбинированная терапия инфекционного эндокардита, при которой аминогликозиды назначают в низких дозах. В этих случаях равные эффективность и безопасность указанных режимов лечения не доказаны. При СКФ менее 20—25 мл/мин аминогликозиды назначают еще реже, например каждые 48 ч, во избежание накопления препарата.

У больных с СКФ меньше 80—100 мл/мин дозу аминогликозидов снижают независимо от режима введения (табл. 46.2). Если предполагаемая длительность лечения больше 3—4 сут, нужно следить за сывороточной концентрацией препарата во избежание его накопления. Монотерапию аминогликозидами назначают редко, так как они плохо проникают в ткани, а

комбинированная терапия

и монотерапия антибиотиками других групп дают лучший результат (Bodey et al., 1985; Leibovici etal 1997). Исключение составляют инфекции мочевых путей.

Рисунок 46.3. Сывороточная концентрация гентамицина (мкг/мл) после в/в введения суточной дозы 5,1 мг/кг в один и в 3 приема.’>

Рисунок 46.3. Сывороточная концентрация гентамицина (мкг/мл) после в/в введения суточной дозы 5,1 мг/кг в один и в 3 приема.

При введении 2—3 раза в сутки определяют как минимальную, так и максимальную сывороточные концентрации антибиотика. Первую измеряют непосредственно перед введением очередной дозы, а вторую — через 30 мин после в/м введения или через 30 мин после получасовой в/в инфузии. Максимальная сывороточная концентрация позволяет определить, достигает ли антибиотик терапевтического уровня в крови. Для гентамицина, нетилмицина и тобрамицина эта концентрация составляет 4—10 мкг/мл, а для амикацина и стрептомицина -15—30 мкг/мл (Gilbert et al., 1999). По минимальной сывороточной концентрации судят о накоплении препарата и риске токсического действия. Для гентамицина, нетилмицина и тобрамицина она должна быть ниже 1 —2 мкг/мл, а для амикацина я стрептомицина — ниже 5—10 мкг/мл.

Следить за сывороточной концентрацией аминогликозидов нужно и при введении 1 раз в сутки. Максимальную концентрацию измеряют не всегда (как правило, она в 3—4 раза выше, чем при дробном введении). Оценить накопление препарата в организме можно несколькими способами. Самый простой заключается в определении сывороточной концентрации препарата через 24 ч после введения. Дозу корректируют таким образом чтобы эта концентрация была ниже порога токсического действия (1—2 мкг/мл для гентамицина и тобрамицина). Но такой способ имеет ряд недостатков. Во-первых, если минимальная концентрация препарата настолько мала, что ее даже не удается определить, это означает, что в течение длительного времени (вероятно, значительно дольше половины интервала между введениями) сывороточная концентрация препарата ниже терапевтической. Во-вторых, при поддержании сывороточной концентрации, измеряемой через 24 ч после введения, на уровне 1—2 мкг/мл время, в течение которого концентрация превышает порог токсического действия, оказывается больше, чем при дробном введении (Barclay et al., 1999). Между 18 и 24 ч после введения сывороточная концентрация должна находиться в пределах от 1 до 0 мкг/мл. Более приемлем способ, при котором сывороточную концентрацию измеряют раньше чем через 24 ч после введения, а ее дальнейшую динамику определяют по номограммам. Например, если через 8 ч после введения концентрация гентамицина равна 1,5—6 мкг/мл, то через 18 ч она будет меньше 1 мкг/мл (Chambers et al., 1998). Рекомендуемая сывороточная концентрация гентамицина через 18 ч после введения составляет 1 — 1,5 мкг/мл для больных с СКФ выше 50 мл/мин и 1 —2,5 мкг/мл — для больных с СКФ ниже 50 мл/мин (Gilbert et al., 1998). Наиболее точный способ оценки накопления препарата в организме состоит в двукратном измерении сывороточной концентрации с интервалом в несколько часов (например, через 2 и 12 ч после введения). Затем рассчитывают клиренс антибиотика и подбирают дозу так, чтобы сывороточная концентрация находилась в заданных пределах.

Таблица 46.2. Коррекция дозы аминогликозидов и интервала между введениями в зависимости от СКФ

СКФ

(клиренс креатинина), мл/мин

Доза, % максимальной суточной дозы*

Интервал между введениями, ч

ос

< 10

У взрослых максимальная суточная доза амикацина, канамицина и стрептомицина составляет I5 мг/кг, гентамицина и тобрамицина — 5,5 мг/кг, нетилмицина — 6,5 мг/кг.

За сывороточной концентрацией аминогликозидов важно следить на протяжении всего курса лечения. При угрожающих жизни инфекциях ее следует измерять несколько раз в неделю (а в случае изменения функции почек — еще чаще). Кроме того, сывороточную концентрацию обязательно определяют в течение 24 ч после изменения дозы.

Аминогликозиды выводятся главным образом путем клубочковой фильтрации; концентрация антибиотика в моче составляет 50—200 мкг/мл. Значительная часть препарата, введенного парентерально, выводится в неизмененном виде в течение суток, в основном в первые 12 ч. Т1/2 примерно одинаков для всех аминогликозидов и при нормальной функции почек равен 2—3 ч. Эти препараты, по-видимому, отчасти реаб-сорбируются в канальцах, так как почечный клиренс аминогликозидов составляет около 2/3 СКФ.

После введения одной дозы 80—90% антибиотика выводится с мочой, а остальная часть накапливается в тканях, откуда аминогликозиды выводятся гораздо медленнее, сТ1/2от30 до 700 ч (Schentag and Jusko, 1977). Через 1 —2 сут лечения скорость элиминации препарата из крови становится почти равной почечному клиренсу (почти 100% введенной дозы обнаруживают в моче), что, по-видимому, обусловлено насыщением участков связывания препарата в тканях. Из-за медленного выведения из тканей небольшое количество аминогликозидов обнаруживают в моче в течение 10—20 сут после отмены лечения. Аминогликозиды, связанные с почечной тканью, сохраняют антибактериальную активность и предупреждают бактериальные инфекции мочевых путей у экспериментальных животных даже в тех случаях, когда в крови препарат уже не определяется (Bergeron et al., 1982).

После однократного введения сывороточная концентрация препарата зависит только от объема распределения. Поскольку аминогликозиды выводятся почти исключительно с мочой, при умеренном снижении функции почек их T1/2 линейно зависит от уровня креатинина плазмы. У больных с нефункционирующими почками Т1/2 увеличивается в 20—40 раз. Поскольку и нефро-, и ототоксическое действие аминогликозидов дозозависимо, при почечной недостаточности обязательно снижают поддерживающую дозу. Можно менять дозу, интервал между введениями или и то, и другое одновременно. Убедительных данных о преимуществах того или иного способа коррекции дозы нет. Более того, ставится под сомнение принятый сейчас терапевтический диапазон аминогликозидов (McCormack and Jewesson, 1992). Чтобы как можно точнее предсказать сывороточную концентрацию препарата, насыщающую дозу лучше всего рассчитывать в миллиграммах на килограмм веса. Поскольку аминогликозиды почти не проникают в жировую ткань, при расчете нужно использовать безжировую массу тела либо идеальный вес.

Рассчитать дозу у больных с быстро изменяющейся функцией почек трудно (Lesar etal., 1982). К тому же сывороточная концентрация препарата после введений одной и той же дозы подвержена сильным индивидуальным колебаниям (Barza et al., 1975). При увеличении количества внеклеточной жидкости объем распределения аминогликозидов растет, а их сывороточная концентрация снижается. У больных муковисцидозом по неясным причинам увеличивается клиренс и снижается Tw2 аминогликозидов, а при лейкозах возрастает объем распределения (Rosenthal etal., 1977; Spyker etal., 1978). При анемии (гема-токрит < 25%) сывороточная концентрация этих препаратов выше ожидаемой, вероятно, за счет уменьшения их связывания с эритроцитами (Siber et al., 1975).

Аминогликозиды выводятся при гемодиализе и перитонеальном диализе. С помощью гемодиализа за 12 ч удаляется около 50% введенной дозы, поэтому его применяют при передозировке этих препаратов. Считается, что введение половины насыщающей дозы после каждого сеанса гемодиализа позволяет поддержать концентрацию аминогликозидов на должном уровне, но из-за влияния множества факторов этот способ, по меньшей мере, весьма неточен. При непрерывном артериовенозном гемодиализе и непрерывном веновенозном гемодиализе клиренс аминогликозидов составляет 15 мл/мин, а клиренс креатинина — 15—30 мл/мин (в зависимости от скорости тока крови).

При этом суточная доза аминогликозидов должна составлять 15—30% максимальной. Обязательно следят за сывороточной концентрацией препарата.

При перитонеальном диализе клиренс аминогликозидов ниже, чем при гемодиализе. В целом он составляет около 5— 10 мл/мин, но для разных препаратов может сильно различаться. Если больному, находящемуся на перитонеальном диализе, назначают аминогликозиды по поводу бактериального перитонита, при системном введении они вряд ли достигнут терапевтической концентрации в перитонеальной жидкости, поскольку их уровеньтам в 10 раз ниже, чем в сыворотке (Smithivaset al., 1971). Поэтому антибиотик рекомендуют добавлять в Анализирующий раствор. Насыщающую дозу вводят в/в или добавляют в диализирующий раствор. Затем переходят на поддерживающие дозы. При дробном введении препарат вводят в диализирующий раствор 1 раз в сутки, амикацин — в дозе 2 мг/кг, а гентамицин, нетилмицин и тобрамицин — в дозе 0,6 мг/кг. При постоянном введении антибиотик добавляют при каждой смене Анализирующего раствора; насыщающая доза амикацина равна 25 мг/л, поддерживающая — 12 мг/л. Для гентамицина, нетилмицина и тобрамицина насыщающая и поддерживающая дозы составляют соответственно 8 и 4 мг/л.

У взрослых и детей старше 6 мес скорость экскреции аминогликозидов одинакова. У новорожденных этих препаратов может быть намного больше. В первую неделю жизни у новорожденных весом менее 2 кг Т1/2 составляет 8—11 ч, а у новорожденных весом более 2 кг — около 5 ч (Yow, 1977). Поэтому у новорожденных особенно важно следить за сывороточной концентрацией аминогликозидов (Philips et al., 1982).

In vitro (Konishi etal., 1983)и у больных с терминальной ХПН (Blair et al., 1982) аминогликозиды могут инактивироваться пенициллинами. В этих случаях подобрать дозу еще труднее. В наименьшей степени пенициллины инактивируют амикацин.

Все аминогликозиды ото- и нефротоксичны. Побочные эффекты ограничивают применение этих препаратов и затрудняют подбор дозы.

Любой аминогликозид способен вызвать как вестибулярные, так и слуховые расстройства. По данным исследований на животных и человеке, эти препараты накапливаются в перилимфе и эндолимфе внутреннего уха (Tran Ва Huy et al., 1983), особенно при высокой сывороточной концентрации. Обратная диффузия в кровоток происходит медленно, Т1/2 аминогликозидов для жидкостей внутреннего уха в 5—6 раз больше, чем для крови. Скорость обратной диффузии зависит от сывороточной концентрации антибиотика и достигает максимума в период, когда эта концентрация минимальна. Если уровень аминогликозида в крови все время высокий, риск ототоксичности возрастает. Вместе с тем даже однократное введение тобрамицина может привести к легкому преходящему нарушению слуха на пике сывороточной концентрации препарата (Wilson and Ramsden, 1977). Каким образом этот эффект связан с необратимым нарушением слуха, не известно.

Поскольку ототоксическое действие аминогликозидов обусловлено разрушением волосковых клеток вестибулярного и слухового анализаторов, очень чувствительных к этим препаратам, оно часто бывает необратимым (Brummett, 1983). У морских свинок, получавших гентамицин в больших дозах, наблюдалось разрушение волосковых клеток I типа в центральной части ампулярного гребешка (вестибулярный орган) и слияние отдельных волосков в гигантские волоски (Wersall et al., 1973). В сходных исследованиях, посвященных гентамицину и тобрамицину, выявлена гибель волосковых клеток спирального органа (Theopold, 1977). С увеличением дозы препарата и длительности лечения повреждение постепенно распространяется от основания улитки, где воспринимаются звуки высокой частоты, до верхушки, где воспринимаются низкие частоты. Биохимический механизм ототоксичности изучен плохо, хотя доказано, что гистологические изменения коррелируют со способностью улитки генерировать электрические потенциалы в ответ на звук. По данным экспериментальных исследований, ранние проявления ототоксичности можно устранить с помощью Са2+. После гибели волосковых клеток происходит ретроградная дегенерация преддвер-но-улиткового нерва и возникает необратимое снижение слуха. Предполагается, что аминогликозиды влияют на систему активного транспорта, участвующую в поддержании ионного состава эндолимфы (Neu and Bendush,1976). Изменения ионного состава ведут к изменению электрической активности волосковых клеток и нарушению проводимости нерва. В итоге нарушения ионного состава эндолимфы, а возможно, и сами аминогликозиды, вызывают необратимое повреждение волосковых клеток. Изучалось также взаимодействие аминогликозидов с фосфолипидами мембраны, особенно с фосфатидилинозитолом и его фосфорилированными производными — предшественниками вторых посредников, ИФ3 и ДАГ.

Выраженность стойких слуховых и вестибулярных нарушений зависит от количества поврежденных волосковых клеток и возрастает при увеличении длительности лечения. При повторном применении аминогликозидов гибнет все больше волосковых клеток, что в конце концов может привести к глухоте. Число этих клеток уменьшается с возрастом, поэтому пожилые особенно подвержены ототоксическому действию. По данным исследований на животных, этакриновая кислота и фуросемид усиливают ототоксичность аминогликозидов (Brummett, 1983). Данные о подобном эффекте фуросемида у человека не столь убедительны (Moore et al., 1984а). У больных с вызванными аминогликозидами нарушениями слуха в анамнезе риск возникновения или усугубления таких расстройств возрастает.

Хотя все аминогликозиды способны вызвать и слуховые, и вестибулярные расстройства, ототоксическое действие отдельных препаратов этой группы отчасти избирательно. Стрептомицин и гентамицин обычно вызывают вестибулярные нарушения, амикацин, канамицин и неомицин — слуховые, а тобрамицин — и те, и другие. Оценить частоту ототоксического действия трудно. По данным аудиометрии, она составляет 25% (Moore et al., 1984а) и одинакова для тобрамицина, гентамицина и амикацина. Поданным исследований на животных и человеке, нетилмицин менее токсичен по сравнению с другими аминогликозидами (Lemer et al., 1983). Тем не менее пренебрегать ототоксическим действием этого препарата не стоит: поданным одного из клинических испытаний, оно отмечалось у 10% больных (Trestman etal., 1978).

Риск вестибулярных нарушений особенно велик при использовании стрептомицина. Клинически выраженные необратимые вестибулярные расстройства возникли у 20% больных, принимавших этот препарат по поводу энтерококкового эндокардита в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 4 нед (Wilson et al., 1984). У 75% больных, получавших стрептомицин в дозе 2 г/сут в течение более чем 60 сут, возникали нистагм и нарушения равновесия.

Поскольку начальные проявления ототоксичности обратимы, за больными, получающим аминогликозиды в высоких дозах или в течение продолжительного времени, нужно тщательно наблюдать. Однако тугоухость может развиться даже через несколько недель после отмены препарата.

Слуховые расстройства. Первым симптомом часто бывает высокочастотный шум в ушах. Если препарат не отменить, через несколько дней может возникнуть снижение слуха. После отмены лечения шум в ушах сохраняется от нескольких дней до 2 нед. Поскольку вначале нарушается восприятие только звуков высокой частоты (вне голосового диапазона), снижение слуха может остаться незамеченным и выявляется только при тщательной аудиометрии. В дальнейшем возникает тугоухость на звуки более низкой частоты и затрудняется восприятие речи.

Вестибулярные расстройства. Вестибулярным расстройствам может предшествовать умеренная головная боль, длящаяся 1—2 сут. Вслед за ней следует острая стадия, которая длится 1—2 нед и характеризуется тошнотой, рвотой и нарушениями равновесия. Наблюдаются головокружение в положении стоя, неустойчивость в положении сидя и стоя в отсутствие зрительного контроля, неустойчивость в позе Ромберга, изредка — маятникообразные движения туловища и спонтанный нистагм. Больной не осознает окончание движения; отклонение глаз в конце движения затрудняет фиксацию взгляда и чтение. Острая стадия заканчивается внезапно; вслед за ней возникают симптомы хронического лабиринтита. На этой стадии вестибулярные расстройства появляются при ходьбе и резких движениях, а в положении лежа отсутствуют. Наиболее яркий симптом атаксия. Хронический лабиринтит длится около 2 мес и постепенно переходит в стадию компенсации, во время которой симптомы появляются только при закрывании глаз. Компенсация происходит за счет зрения и проприоцептивной чувствительности, которые обеспечивают восприятие движений и положения тела. Хотя у молодых компенсация более полная, она не всегда достаточна для выполнения сложных координированных движений, необходимых для многих видов профессиональной деятельности. Восстановление может занять 12—18 мес; в большинстве случаев сохраняется остаточный дефект. Специфического лечения не существует, при ранней отмене препарата, до повреждения волосковых клеток, можно добиться полного восстановления.

Легкое и, как правило, обратимое нарушение функции почек возникает у 8—26% больных, получающих аминогликозиды дольше нескольких суток (Smith et al., 1977, 1980). Нефротоксическое действие этих препаратов обусловлено их накоплением в клетках проксимальных канальцев (Aronoff et al., 1983; Lietman and Smith, 1983). Первый признак поражения проксимальных канальцев — экскреция с мочой ферментов щеточной каемки (Patel et al., 1975). Через несколько суток нарушается концентрационная способность почек, появляется легкая протеинурия, в моче обнаруживают гиалиновые и зернистые цилиндры. Еше через несколько суток снижается СКФ (Schentag et al., 1979). Считается что неолигурическая ОПН обусловлена действием аминогликозидов на дистальные отделы нефрона. По мне нию некоторых авторов, эти препараты уменьшают чув ствительность эпителия собирательных трубочек к АД1 (Appel, 1982). Изредка развивается острый канальцевый некроз. Самое распространенное нарушение — незначительное увеличение уровня креатинина плазмы; гипокалиемия, гипокальциемия и гипофосфатемия возникают очень редко. Поскольку клетки проксимальных канальцев способны к регенерации, нарушение функции почек почти всегда обратимо.

Нефротоксическое действие аминогликозидов определяется несколькими факторами. Во-первых, оно зависит от общей дозы и, следовательно, чаще возникает при длительном лечении. Поданным исследований на собаках и крысах, постоянное введение аминогликозидов сопряжено с большей нефротоксичностью, чем дробное введение (Reiner et al., 1978; Powell et al., 1983). У человека нефротоксическое действие усиливается, когда минимальная сывороточная концентрация препарата в плазме длительно превышает порог токсического действия (Keating etal., 1979).

Отдельные аминогликозиды различаются по своей нефро-токсичности. По данным экспериментов на животных, она зависит от концентрации препарата в корковом веществе почек. Неомицин, накапливающийся там в большей степени, чем другие аминогликозиды, обладает высокой нефротоксичностью, поэтому его применяют в основном местно. Наименее нефро-токсичен стрептомицин, который не откладывается в корковом веществе почек. Больше всего споров вызывает сравнительная нефротоксичность гентамицина и тобрамицина. Данные о сравнительной нефротоксичности этих препаратов, полученные в нескольких контролируемых клинических испытаниях, не совпадают (Smith et al., 1977,1980; Fong etal., 1981; Keys etal., 1981), хотя концентрация гентамицина в почках выше, чем концентрация тобрамицина. Если эти препараты и различаются по нефротоксичности, то очень незначительно. Результаты исследований, посвященных сравнительной нефротоксичности амикацина, сизомицина и нетилмицина, неоднозначны. Амфотерицин В, ванкомицин, цисплатин и циклоспорин могут усилить нефротоксичность аминогликозидов (Wood etal., 1986). Поданным нескольких исследований, то же самое можно сказать и о цефа-лотине (Klastersky et al., 1975; Wade et al., 1978). Фуросемид усугубляет нефротоксичность аминогликозидов у крыс на фоне обезвоживания (Mitchell et al., 1977), по-видимому, за счет потерь калия. В клинических исследованиях эти данные не подтвердились (Smith and Lietman, 1983).

Предполагается (хотя и не доказано), что факторами риска нефротоксического действия служат пожилой возраст, болезни печени и септический шок (Moore et al., 1984b). Следует помнить, что у пожилых оценка СКФ по уровню креатинина плазмы завышена, поэтому подбор дозы аминогликозидов только по концентрации креатинина может привести к передозировке.

Нарушение структуры и функции клеток проксимальных почечных канальцев под действием аминогликозидов обычно обратимо. Наиболее опасное последствие поражения почек — замедление выведения препарата, которое, в свою очередь, усиливает ототоксичность. Поэтому нужно следить за сывороточной концентрацией аминогликозидов, особенно при длительном лечении и применении высоких доз. Впрочем, доказательств того, что токсическое действие можно предотвратить, поддерживая максимальную и минимальную концентрации препарата ниже определенного уровня, нет. Опыт применения этих препаратов 1 раз в сутки свидетельствует, что высокая максимальная сывороточная концентрация (25 мкг/мл и более) не усиливает их токсичность.

Биохимические изменения, которые приводят к повреждению канальцевого эпителия и нарушению функции клубочков, изучены плохо. Возможно, определенную роль играет изменение структуры клеточных мембран. Аминогликозиды подавляют активность фосфолипаз, сфингомиелиназ и АТФаз, нарушают функцию митохондрий и рибосом (Silverblatt, 1982; Queener et al., 1983; Humes etal., 1984). Благодаря большому количеству положительно заряженных групп эти препараты могут взаимодействовать с отрицательно заряженными группами мембранных фосфолипидов, влияя на синтез биологически активных веществ (простагландинов) и вторых посредников (фосфоинозитидов). Нарушением метаболизма простагландинов можно объяснить взаимосвязь между повреждением канальцев и снижением СКФ. Кроме того, у животных, получавших аминогликозиды, уменьшается количество пор в эндотелии клубочков (Luft and Evan, 1980) и снижается коэффициент ультрафильтрации (Baylis et al., 1977).

In vitro кальций угнетает захват и связывание аминогликозидов щеточной каемкой почечного эпителия, а добавление кальция в пищу ослабляет нефротоксическое действие аминогликозидов у экспериментальных животных (Bennett et al., 1982). Аминогликозиды поступают в клетки почечных канальцев путем пиноцитоза и накапливаются в лизосомах (концентрация аминогликозидов там в 50 раз выше, чем в сыворотке; Aronoff et al., 1983), где тормозят метаболизм фосфолипидов. В результате фосфолипиды накапливаются в лизосомах в виде характерных слоистых структур (миелоидных телец), которые впоследствии выводятся с мочой (Silverblatt, 1982).

К редким побочным эффектам аминогликозидов относятся блокада нер-вно-мышечного проведения и апноэ. Анализ 83 сообщений о параличах, вызванных этими препаратами, показал, что чаще всего это осложнение вызывает неомицин (Pittinger et al., 1970). За ним следуют (в порядке убывания частоты) канамицин, амикацин, гентамицин и тобрамицин.

У человека блокада нервно-мышечного проведения обычно возникает при внутриплевральном или внутри-брюшинном введении аминогликозидов в больших дозах, но может развиться и при в/в, в/м введении и даже при приеме внутрь (Holtzman, 1976). Как правило, она наблюдается при использовании аминогликозидов на фоне общей анестезии, в сочетании с другими препаратами, блокирующими нервно-мышечное проведение, а также у больных миастенией.

Поданным экспериментов на животных, аминогликозиды тормозят высвобождение ацетилхолина из преси-наптических окончаний и снижают чувствительность постсинаптической мембраны к нему (Pittinger and Adamson, 1972; Sokoll and Gergis, 1981). Действие аминогликозидов на нервно-мышечное проведение нивелируется кальцием, поэтому для лечения этого осложнения назначают соли кальция в/в (Singh et al., 1978). Помимо кальция с переменным успехом применяли ингибиторы холин-эстеразы (эдрофоний, неостигмин). В настоящее время благодаря хорошей осведомленности врачей этот побочный эффект встречается относительно редко.

Стрептомицин способен вызвать поражение зрительного нерва (увеличение слепого пятна).

Реже возникает нейропатия. Она может быть обусловлена повреждением нерва при инъекции или системным токсическим действием стрептомицина. Иногда через 30—60 мин после введения препарата появляется парестезия, которая может сохраняться несколько часов (чаще всего — вокруг рта, реже — в других областях лица и в руках).

Аминогликозиды не относятся к сильным аллергенам: анафилактические реакции и сыпь встречаются редко. Помимо сыпи изредка возникают эозинофилия, лихорадка, лейкопения, отек Квинке, эритродермия, стоматит и анафилактический шок. При парентеральном введении аминогликозиды не вызывают псевдомембранозный колит — возможно, потому, что они не нарушают нормальную анаэробную микрофлору кишечника. Другие побочные эффекты описаны в разделах, посвященных отдельным препаратам.

В настоящее время стрептомицин применяют при некоторых редких инфекциях, обычно в комбинации с другими антибактериальными средствами. Поскольку из всех аминогликозидов стрептомицин наименее активен в отношении аэробных грамотрицательных палочек, он постепенно вышел из употребления и некоторое время не применялся в США. Стрептомицин вводят в/м глубоко, хотя в/в введение столь же безопасно. В/м инъекции причиняют боль; в месте введения часто образуется горячее на ощупь, болезненное уплотнение. При СКФ выше 80 мл/мин стрептомицин назначают в дозе 15 мг/кг/сут. Как правило, препарат вводят по 1000 мг 1 раз в сутки или по 500 мг 2 раза в сутки. Максимальная сывороточная концентрация составляет соответственно 50—60 мкг/мл и 15—30 мкг/мл, а минимальная — менее 1 мкг/мл и 5—10 мкг/мл. У больных с почечной недостаточностью дозу уменьшают: при СКФ более 30 мл/мин уменьшают суточную дозу пропорционально снижению СКФ; при более тяжелой почечной недостаточности необходимо корректировать и интервал между введениями (табл. 46.2).

Применение

Инфекционный эндокардит. In vitro и у экспериментальных животных стрептомицин и пенициллины усиливают бактерицидное действие друг друга в отношении энтерококков, стрептококков группы D, а также разных видов зеленяших стрептококков, входящих в состав нормальной микрофлоры полости рта. Многие авторы рекомендуют использовать эту комбинацию для лечения эндокардита, вызванного перечисленными микроорганизмами, хотя вместо стрептомицина сейчас с этой целью гораздо чаще применяют гентамицин. При энтерококковом эндокардите монотерапия бензилпенициллином неэффективна, в отличие от комбинации бензилпенициллина со стрептомицином (500 мг 2 раза в сутки) либо с гентамицином (1 мг/кг 3 раза в сутки). Если возбудитель устойчив к стрептомицину (МПК > 2000 мкг/мл), назначают гентамицин. Продолжительность комбинированной терапии составляет 4—6 нед. Если давность заболевания меньше 3 мес, достаточно 4-недельного курса (Wilson et al., 1984). Некоторые авторы во всех случаях энтерококкового эндокардита предпочитают использовать гентамицин, поскольку нефротоксическое действие — основной побочный эффект гентамицина — обратимо, а ототоксический эффект, свойственный стрептомицину, необратим. К сожалению, уже появились штаммы энтерококков, устойчивые к гентамицину (Eliopoulos et al., 1988). Поскольку гентамицин и стрептомицин разрушаются разными ферментами, небольшая часть штаммов. устойчивых к гентамицину, чувствительна к стрептомицину.

При эндокардите, вызванном пенициллиночувствительными стрептококками (МПК 0,2 мкг/мл) или ауксотрофными стрептококками, рекомендуется более продолжительная терапия.

Туляремия. Стрептомицин высокоэффективен при туляремии (Evans et al., 1985). Чем раньше начата антимикробная терапия, тем лучше результат, но полное выздоровление возможно и при хронической форме болезни. В большинстве случаев стрептомицин назначают в дозе 1—2 г/сут (15—25 мг/кг/сут) в течение 7—10 сут; суточную дозу разделяют на несколько введений. При туляремии успешно применяют и тетрациклины. Некоторые врачи отдают им предпочтение при легких формах болезни.

Чума. Стрептомицин — одно из самых эффективных средств лечения при всех формах чумы. Помимо стрептомицина при чуме применяют тетрациклины и хлорамфе-никол. Стрептомицин назначают в дозе 1—4 г/суг в течение 7— 10 сут; суточную дозу разделяют на 2—4 введения.

Туберкулез. Стрептомицин используют только в комбинации с одним или двумя другими противотуберкулезными препаратами, к которым чувствителен выделенный штамм. При нормальной функции почек доза составляет 15 мг/кг в/м 1 раз в сутки в течение 2—3 мес, после чего ту же дозу вводят 2—3 раза в неделю.

Гентамицин применяют при многих тяжелых инфекциях, вызванных грамотрицательными палочками. Благодаря своей дешевизне и активности в отношении всех грамотрицательных аэробов, за исключением самых устойчивых штаммов, гентамицин предпочтительнее других аминогликозидов. Однако в некоторых больницах уже появились устойчивые к этому препарату штаммы, что может ограничить его использование.

Применение гентамицина и некоторых других аминогликозидов.

При лечении большинства перечисленных ниже инфекций гентамицин, тобрамицин, амикацин и нетилмицин взаимозаменяемы, поэтому их применение обсуждается в одном разделе. В большинстве случаев предпочтение отдают гентамицину в силу его дешевизны большого опыта использования.

В/м и в/в гентамицин назначают в следующих дозах: насыщющая доза — 2 мг/кг, поддерживающая — 3—5 мг/кг/сут. Ес ли препарат вводят дробно, поддерживающую дозу разделяю на 3 введения. При нормальной функции почек гентамици можно вводить в дозе 5,1 мг/кг в/в в течение 30—60 мин 1 p в сутки. Новорожденным при тяжелых инфекциях вводят 5 мг/кг/сут в 2 приема через равные промежутки времени, детям младше 2 лет — 2—2,5 мг/кг каждые 8 ч. При введении 1,7 мг/кг каждые 8 ч максимальная сывороточная концентрация составляет 4—10 мкг/мл, а при введении 5,1 мг/кг 1 раз в сутки — 16—24 мкг/мл. Следует отметить, что при использовании гентамицина в рекомендованных дозах достаточная сывороточная концентрация препарата достигается не всегда. Поэтому ее необходимо периодически измерять, особенно у тяжелых больных (см. также разделы, посвященные дозам аминогликозидов). Токсическая сывороточная концентрация гентамицина точно не установлена. Тем не менее показано, что токсическое действие развивается при сохранении минимальной сывороточной концентрации на уровне выше 2 мкг/мл дольше 10 сут.

Гентамицин, тобрамицин, амикацин и нетилмицин эффективны при многих инфекциях, но из-за токсичности длительное применение этих препаратов показано только при угрожающих жизни инфекциях, а также в случаях, когда менее токсичный препарат противопоказан или неэффективен.

Указанные антибиотики часто применяют (в том числе в комбинации с пенициллинами и цефалоспоринами) при тяжелых инфекциях, которые вызваны грамотрицательными бактериями, особенно Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp., Klebsiella spp., Serratia spp., и другими видами, устойчивыми к менее токсичным антибиотикам. Это инфекции мочевых путей, сепсис, инфицированные ожоговые раны, остеомиелит, пневмония, перитонит и отит. Аминогликозиды назначают как в качестве эмпирической терапии, так и после выявления возбудителя.

Препараты этой группы в значительной степени инактивируются пенициллинами, поэтому их нельзя смешивать. Кроме того, в той или иной степени гентамицин инактивируется in vitro гепарином, амфотерицином В и цефалоспоринами.

Инфекции мочевых путей. При неосложненных инфекциях мочевых путей аминогликозиды обычно не назначают, хотя показано, что однократное введение гентамицина в дозе 5 мг/кг в/м приводит к излечению 90% неосложненных инфекций нижних мочевых путей (Varese et al., 1980). Аминогликозиды, сами по себе или в комбинации с р-лактамными антибиотиками, применяют в качестве эмпирической терапии у тяжелых больных с пиелонефритом. Если после идентификации возбудителя и определения его чувствительности выясняется, что выделенный штамм чувствителен к менее токсичным антибиотикам, аминогликозиды отменяют. Антибактериальная активность аминогликозидов значительно снижается при низком pH (Strausba-ugh and Sande, 1978) и в гиперосмолярной среде (Papapetropou-lou et al., 1983). Однако у больных с нормальной функцией почек концентрация этих препаратов в моче достаточна для уничтожения чувствительных микроорганизмов. При экспериментальном пиелонефрите у крыс терапевтический эффект аминогликозидов сохранялся в течение нескольких месяцев после отмены лечения благодаря высвобождению препарата из коркового вещества почек (Bergeron et al., 1982).

Пневмония. Пневмония, вызванная грамотрицательными палочками, встречается все чаще, особенно в стационаре (в том числе на фоне ИВЛ) и у больных с иммунодефицитом, главным образом с нейтропенией. Выбор антибактериального средства определяется чувствительностью возбудителя. Большинство возбудителей внебольничной пневмонии чувствительны к р-лактамным антибиотикам широкого спектра действия, поэтому добавлять к ним аминогликозиды обычно нет необходимости. Монотерапия аминогликозидами не очень эффективна из-за затрудненного проникновения этих препаратов в воспаленную ткань, а также из-за снижения их антибактериальной активности вследствие недостатка кислорода и низкого pH в очаге инфекции. Комбинацию аминогликозидов с β-лактамными антибиотиками применяют для эмпирического лечения больничной пневмонии втехслучаях, когда вероятный возбудитель — полирезистентные грамотрицательные аэробы. Кроме того, комбинированное лечение показано при пневмонии, вызванной Pseudomonas aeruginosa.

Во многих больницах, особенно в ожоговых и реанимационных отделениях, где широко применяют гентамицин и тобрамицин, появились штаммы Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Proteus spp. и Pseudomonas spp., устойчивые к этим препаратам. Устойчивые штаммы часто выделяют у тяжелых больных с трахеостомой, иммунодефицитом, постоянными венозными или мочевыми катетерами.

При пневмонии, вызванной анаэробами или Streptococcus pneumoniae (самые частые возбудители внебольничной пневмонии), аминогликозиды неэффективны. Кроме того, монотерапия аминогликозидами безуспешна при пневмонии, вызванной аэробными грамположительными кокками (включая Staphylococcus aureus и стрептококки), иногда протекающей с абс-цедированием легкого. Таким образом, монотерапию гентамицином и другими аминогликозидами никогда не назначают при внебольничной пневмонии, а также до определения возбудителя больничной пневмонии (Kunin, 1977).

Менингит. С появлением цефалоспоринов третьего поколения, в частности цефотаксима и цефтриаксона, необходимость в назначении аминогликозидов в большинстве случаев отпала. Исключение составляет менингит, вызванный устойчивыми к Р-лактамным антибиотикам грамотрицательными бактериями (например, Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp.). Аминогликозиды можно вводить в желудочки головного мозга в дозе 0,03 мг на 1 мл СМЖ каждые 24 ч для гентамицина или тобрамицина или 0,1 мг на 1 мл СМЖ каждые 24 ч для амикацина (McGee and Baringer, 1990). Однако, поданным одного исследования, внутрижелудочковое введение гентамицина детям с менингитом, вызванным грамотрицательными палочками, неэффективно.

Перитонит. Аминогликозиды применяют при перитоните, возникшем на фоне перитонеального диализа. Поскольку у таких больных концентрация антибиотика в перитонеальной жидкости после в/в или в/м введения может оказаться недостаточной, препарат следует добавлять в диализирующий раствор. Инфекции, вызванные грамположительными бактериями. Хотя показания к назначению аминогликозидов при таких инфекциях немногочисленны, в некоторых случаях эти препараты могут спасти жизнь. При энтерококковом эндокардите до 50% выделенных от больных штаммов устойчивы к комбинации пенициллинов со стрептомицином, но почти всегда чувствительны к комбинации пенициллинов с гентамицином. Пенициллины в сочетании с гентамицином действуют только на энтерококков, рост которых подавляется при концентрации гентамицина 500 мкг/мл; по чувствительности микроорганизмов к стандартным концентрациям гентамицина судить о синергизме аминогликозидов и пенициллинов нельзя. Двухнедельный курс гентамицина (или тобрамицина) в сочетании с нафциллином можно использовать в некоторых случаях стафилококкового эндокардита с поражением трехстворчатого клапана у инъекционных наркоманов (Chambers et al., 1988).

Сепсис. У больных с нейтропенией при подозрении на сепсис или другую инфекцию, вызванную Pseudomonas aeruginosa, назначают активные в отношении этого микроорганизма пенициллины в сочетании с гентамицином, тобрамицином, амикацином или нетилмицином. Комбинированная терапия значительно улучшила результаты лечения сепсиса, вызванного грамотрицательными бактериями, особенно на фоне нейтропении (Klastersky, 1987).

Местное применение. В виде мази гентамицин всасывается очень медленно, в виде крема — быстрее. При нанесении на обширные участки пораженной кожи (например, при ожогах) сывороточная концентрация антибиотика может достичь 4 мкг/мл, а 2—5% нанесенного препарата обнаруживают в моче.

Побочные эффекты. Побочное действие гентамицина такое же, как и у других аминогликозидов. Наиболее опасны нефротоксичность и необратимая ототоксичность. Интратекальное или внутрижелудочковое введение (см. выше) применяют редко, так как оно может сопровождаться местным воспалением и вызывать радикулопатию и другие осложнения.

По антимикробной активности и фармакокинетическим свойствам тобрамицин сходен с гентамицином. Тобрамицин можно назначать в/м или в/в. Кроме того, его выпускают в виде глазной мази и глазных капель. Дозы и сывороточные концентрации такие же, как у гентамицина. Токсическое действие обычно возникает, когда минимальная сывороточная концентрация препарата в течение длительного времени превышает 2 мкг/мл, что часто бывает при снижении функции почек. В этом случае необходимо уменьшить дозу.

Применение. Показания к применению тобрамицина в основном те же, что и у гентамицина. В связи с высокой активностью в отношении Pseudomonas aeruginosa тобрамицин назначают при бактериемии, остеомиелите и пневмонии, вызванных этим микроорганизмом, обычно в комбинации с активными в отношении псевдомонад β-лактамными антибиотиками.

В отличие от гентамицина, тобрамицин в комбинации с пенициллинами малоактивен в отношении многих штаммов энтерококков. Большинство штаммов Enterococcus faecium высокоустойчивы к комбинации тобрамицина с пенициллинами (Мо-elleringetal., 1979). Кроме того, тобрамицин не действует на микобактерии (Gangadharam and Candler, 1977).

Побочные эффекты. Как и другие аминогликозиды, тобрамицин нефро- и ототоксичен. По данным экспериментов на животных, тобрамицин в меньшей степени, чем гентамицин, повреждает волосковые клетки слухового и вестибулярного анализаторов, а также клетки почечных канальцев. Однако клинические данные о меньшей токсичности тобрамицина не столь убедительны.

Из всех аминогликозидов амикацин обладает самым широким спектром действия. Благодаря устойчивости к бактериальным ферментам, инактивирующим аминогликозиды, амикацин применяют в больницах, где преобладают устойчивые к гентамицину и тобрамицину штаммы. Дозы и фармакокинетические свойства амикацина такие же, как у канамицина.

Амикацин назначают в дозе 15 мг/кг/сут; суточную дозу вводят за один раз или в 2—3 приема. При почечной недостаточности дозу и интервалы между введениями корректируют. Препарат быстро всасывается при в/м введении; после инъекции в дозе 7,5 мг/кг максимальная сывороточная концентрация составляет около 20 мкг/мл. Сразу по окончании получасовой в/в инфузии препарата в той же дозе сывороточная концентрация составляет примерно 40 мкг/мл, а через 30 мин — 20 мкг/мл. Через 12 ч после введения амикацина в дозе 7,5 мг/кг сывороточная концентрация препарата обычно равна 5—10 мкг/мл. При введении в дозе 15 мг/кг 1 раз в сутки максимальная сывороточная концентрация составляет 50—60 мкг/мл, а минимальная — менее 1 мкг/мл.

Применение. В больницах, где распространены устойчивые к гентамицину и тобрамицину штаммы, амикацин — препарат выбора при лечении тяжелых больничных инфекций, вызванных грамотрицательными палочками. Кое-где использование амикацина ограничили во избежание появления устойчивых штаммов. Однако поданным, полученным в других больницах, широкое применение амикацина не увеличило частоту выявления таких штаммов (Betts etal., 1984).

Благодаря своей уникальной устойчивости к ферментам, инактивирующим аминогликозиды, амикацин активен в отношении подавляющего большинства аэробных грамотрицательных палочек, вызывающих как больничные, так и внебольничные инфекции. К ним относятся большая часть штаммов Sena tia spp., Proteus spp. и Pseudomonas aeruginosa, почти все штаммы Klebsiella spp. и Enterobacter spp., а также устойчивые к гентамицину и тобрамицину штаммы Escherichia coli. Устойчн вость к амикацину распространена преимущественно среди штаммов Acinetobacter spp., Providencia spp., Flavobacteriumspp а также представителей рода Pseudomonas, отличных от Pseudo, monas aeruginosa. Но эти возбудители встречаются редко. Как и тобрамицин, амикацин менее активен в отношении энтерококков, чем гентамицин, и потому не используется при энтерокок. ковых инфекциях. Амикацин не действует на большинство положительных анаэробных бактерий. Он активен в отнощении Mycobacterium tuberculosis (в концентрации 4 мкг/мл подавляет рост 99% штаммов). Спектр действия амикацина включает и некоторых атипичных микобактерий (Gangadharam and Candler, 1977), поэтому этот препарат применяют при вызванных ими диссеминированных инфекциях у больных СПИДом Побочные эффекты. Как и другие аминогликозиды, амикацин ото- и нефротоксичен. Чаще всего он вызывает снижение слуха.

Последним из аминогликозидов на рынке появился нетилмицин. По фармакокинетическим свойствам и дозам он подобен гентамицину и тобрамицину. Нетилмицин обладает широким спектром действия в отношении аэробных грамотрицательных палочек. Как и амикацин, нетилмицин не инактивируется большинством бактериальных ферментов, разрушающих аминогликозиды, и потому к нему чувствительны некоторые бактерии, устойчивые к гентамицину.

При осложненных инфекциях мочевых путей у взрослых нетилмицин применяют в дозе 1,5—2 мг/кг каждые 12 ч. При тяжелых системных инфекциях суточная доза составляет 4—6,5 мг/кг; ее вводят за один раз или в 2—3 приема. Новорожденным вводят 4—6,5 мг/кг/сут в 2 приема, детям постарше — 3—7,5 мг/кг в 2—3 приема. По распределению и элиминации нетилмицин, гентамицин и тобрамицин очень сходны. После часовой в/в инфузии в дозе 2 мг/кг максимальная сывороточная концентрация нетилмицина составляет около 11 мкг/мл (Luft et al., 1978). У взрослых Т1/2 обычно равен 2—2,5 ч; при почечной недостаточности выведение препарата замедляется.

Применение. Нетилмицин эффективен при тяжелых инфекциях, вызванных чувствительными к нему энтеробактериями или другими грамотрицательными палочками. Он активен в отношении некоторых устойчивых к гентамицину возбудителей, за исключением энтерококков (Panwalker et al., 1978).

Побочные эффекты. Как и другие аминогликозиды, нетилмицин ото- и нефротоксичен. По данным экспериментов на животных, нетилмицин менее токсичен, чем другие аминогликозиды (Luft et al., 1976), но в клинических исследованиях это пока не доказано (Trestman et al., 1978; Bock et al., 1980).

В настоящее время канамицин применяют редко, так как это один из самых токсичных аминогликозидов, а спектр его действия уже, чем у других препаратов этой группы.

Канамицин назначают парентерально и внутрь. При парентеральном введении суточная доза составляет 15 мг/кг (ее вводят 2—4 приема с равными интервалами), максимум — 1,5 г/сут Детям назначают до 15 мг/кг/сут.

Применение. Лечение. Канамицин почти вышел из употребле ния и применяется лишь в нескольких случаях. В комбинации другими противотуберкулезными препаратами его используют для лечения туберкулеза. Поскольку противотуберкулезная терапия длительна и общая доза препарата достаточно велика, риск ото- и нефротоксического действия возрастает. Поэтому канамицин назначают только тогда, когда микобактерии устойчивы к другим, менее токсичным противотуберкулезным средствам (гл. 48).

Профилактика. Канамицин можно назначать внутрь при печеночной коме (см. ниже, «Неомицин»), С этой целью его используют в дозе 4—6 г/сут в несколько приемов в течение 36—72 ч; иногда дозу увеличивают до 12 г/сут. Однако даже в столь больших дозах канамицин не всегда подавляет кишечную микрофлору.

Побочные эффекты. Побочное действие аминогликозидов при их приеме внутрь описано в следующем разделе.

Неомицин — антибиотик широкого спектра действия. МПК составляет 5—10 мкг/мл и ниже. Из грамотрицательных бактерий к нему высокочувствительны Escherichia coli, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae и Proteus vulgaris. Кроме того, неомицин подавляет рост таких грамположительных микроорганизмов, как Staphylococcus aureus и Enterococcus faecalis. К неомицину чувствительны и Mycobacterium tuberculosis. На Pseudomonas aeruginosa препарат не действует.

Неомицин выпускают в формах для местного применения и для приема внутрь. Раствор, содержащий неомицин (40 мг/мл) и полимиксин В (200 ООО ед/мл), используют для промывания мочевого пузыря у больных с постоянными мочевыми катетерами. Промывание осуществляют с помощью катетера; 1 мл раствора антибиотиков разводят в 1 л физиологического раствора. Это позволяет предотвратить бактериурию и бактериемию. Объем жидкости для промывания обычно составляет 1 л/сут.

Существует множество препаратов неомицина для местного применения (кремы, мази и другие лекарственные формы), в том числе комбинированных — с поли-миксином В, бацитрацином, другими антибиотиками и глюкокортикоидами. Данных о том, что такие препараты ускоряют заживление ран, нет. Преимущества препаратов, содержащих глюкокортикоиды, тоже не доказаны. Применение. Местно неомицин широко применяют при различных инфекциях кожи и слизистых, если эти инфекции вызваны чувствительными к нему микроорганизмами (инфицированные раны, в том числе ожоговые, язвы, инфекции при дерматозах). Однако полностью уничтожить возбудителя в очаге инфекции не удается.

Внутрь неомицин назначают в основном при подготовке к операциям на кишечнике (обычно в комбинации с эритромицином). При печеночной коме в отсутствие почечной недостаточности неомицин можно назначать в дозе 4— 12 г/сут в несколько приемов. На поздних стадиях печеночной недостаточности может развиться тяжелая почечная недостаточность, поэтому неомицин применяют с большой осторожностью, а при появлении признаков ототоксического действия или поражения почек отменяют. Вместо неомицина при печеночной коме чаще назначают лактулозу, так как она гораздо безопаснее. Фармакокинетика. Неомицин плохо всасывается в ЖКТ и, подобно другим аминогликозидам, выводится почками. После приема внутрь в дозе 3 г максимальная сывороточная концентрация препарата составляет всего лишь 1—4 мкг/мл. Если функция почек не нарушена, при приеме внутрь в дозе 10 г/сут в течение 3 сут сывороточная концентрация неомицина остается ниже уровня, при котором возникают системные побочные эффекты. У больных с почечной недостаточностью препарат может накапливаться. Около 97% принятой внутрь дозы не всасывается и в неизмененном виде выводится с калом. Неомицин можно назначать внутрь детям младшего возраста в дозе 100 мг/кг/сут, но длительность лечения не должна превышать 3 нед, так как неомицин все же частично всасывается, особенно при нарушении целостности слизистой ЖКТ.

Побочные эффекты. При местном применении неомицина у 6—8% больных возникают аллергические реакции, в основном сыпь. Возможны перекрестные аллергические реакции на другие аминогликозиды. Наиболее опасные побочные эффекты — поражение почек и нейросенсорная тугоухость. Так как они чаще всего наблюдаются при парентеральном введении в относительно больших дозах, препарат назначают только внутрь или местно. Однако токсическое действие описано даже при местном лечении ран 0,5% раствором неомицина у больных с нормальной функцией почек. После промывания ран и серозных полостей возможна блокада нервно-мышечного проведения и паралич дыхательных мышц.

Основные побочные эффекты неомицина при приеме внутрь — нарушение всасывания в кишечнике и суперинфекция. У больных, получавших препарат в дозе 4—6 г/сут, иногда развивается напоминающий спру синдром с поносом, стеатореей и азотореей. Возможен избыточный рост дрожжевых грибов в кишечнике, обычно бессимптомный. Прием неомицина даже в больших дозах, как правило, не влияет на уровень протромбина в крови.

Аминогликозиды (аминоциклитолы):

а) первого поколения: Streptomycini sulfas — фл. по 0,25, 0,5 и 1,0 г (+ NaCl, в/м 4 р/д; интратрахеально — в 5-7 мл NaCl); мономицин; канамицин; Neomycini sulfas — т. по 0,1 и 0,25 г — 4 р/д, фл. по 0,5 г (50.000) — в дист. воде, мазь — 0,5% и 2% по 15 и 30 г.

б) второго поколения: гентамицин.

в) третьего поколения: тобрамицин; сизомицин; Amikacini sulfas — фл. по 0,1, 0,25, 0,5, амп. по 2 мл 5% и 25% р-ров — 2-3 р/д в/м (2-3 мл изот. р-ра) и в/в (200 мл изот. р-ра); нетилмицин; спектиномицин.

наиболее активные антибиотики аминогликозиды (аминоциклотолы).

I поколения: стрептомицин, канамицин, неомицин.

II поколения: гентамицин.

III поколения: амикацин, нетилмицин, тобрамицин.

Побочные эффекты аминогликозидов.

1. Нефротоксичность – картина интерстициального нефрита

2. Ототоксичность – вестибулярные и кохлеарные расстройства необратимого характера

3. Иногда нервно-мышечная блокада

Механизм действия аминогликозидов связывают с непосредственным влиянием их на рибосомы и угнетением синтеза белка. Для аминогликозидов характерен бактерицидный эффект.

Стрептомицин — основным препаратом, применяемым в медицинской практике, является стрептомицина сульфат (см. химическую структу­ру).

Стрептомицин имеет широкий спектр антимикробного действия. Наибо­лее важно его угнетающее влияние на микобактерии туберкулеза, возбудите­лей туляремии, чумы. Кроме того, он губительно действует на патогенные кок­ки, некоторые штаммы протея, синегнойную палочку, бруцеллы и другие грамотрицательные и грамположительные бактерии. К стрептомицину не чув­ствительны анаэробы, спирохеты, риккетсии, вирусы, патогенные грибы, про­стейшие.

Выводится стрептомицин большей частью почками (путем фильтрации) в неизмененном виде. Незначительная часть выделяется с желчью в кишечник.

Применяют стрептомицина сульфат главным образом при лечении туберкулеза. Кроме того, его используют при лечении туляремии, чумы, бру­целлеза, инфекций мочевыводящих путей, органов дыхания и при других забо­леваниях. Вводят препарат чаще всего внутримышечно (1-2 раза в сутки), а также в полости тела.

Неомицин представляет собой смесь антибиотиков неомицинов А, В и С. Выпускается в виде неомицина сульфата. Обладает широким спектром действия. К нему чувстви­тельны как грамположительные, так и грамотрицательные микроорганизмы. Нередко неомицин применяют местно. Его назначают при лечении инфи­цированных ран, ряда кожных заболеваний (пиодермии и др.), заболеваний глаз (например, конъюнктивитов) и т.д. С неповрежденной кожной поверхно­сти и слизистых оболочек всасывается незначительно. Наружно неомицин в ряде случаев используют совместно с глюкокортикоидами (например, с синафланом или флуметазона пивалатом). При этом противомикробный эффект со­четается с противовоспалительным.

Применяют гентамицин главным образом для лечения заболеваний, вы­званных грамотрицательными бактериями. Особенно ценен препарат при ин­фекции мочевыводящих путей (пиелонефрите, цистите), сепсисе, при раневой инфекции, ожогах. Пути введения: внутримышечно или наружно.

Гентамицин менее токсичен, чем неомицин. Однако основные неблагопри­ятные эффекты, типичные для аминогликозидов, наблюдаются и при использо­вании гентамицина. Одним из них является ототоксическое действие. В основ­ном гентамицин поражает вестибулярную ветвь VIII пары черепных нервов.

Стрептомицин, гентамицин, амикацин.

СТРЕПТОМИЦИНА СУЛЬФАТ ( Streptomycini sulfas).

Стрептомицин — антибиотик, образующийся в процессе жизнедеятельности лучистых грибов Streptomyces globisporus streptomycini или других родственных микроорганизмов.

Органическое основание: N-метил- a -L- глюкозамидо- b -2-стрептозидострептидин.

Синонимы: Ampistrep, Diplostrep, Endostrep, Strepsulfat, Streptolin, Strepsulfat, Streptomycine sulfate, Streptaquaine, Strycin, Strysolin и др.

Выпускается в виде сульфата.

Дозы исчисляют в весовом выражении или в единицах действия (ЕД); 1 ЕД равна 1 мкг химически чистого стрептомицина основания.

Стрептомицина сульфат обладает широким спектром антимикробного действия. Антибиотик активен в отношении микобактерий туберкулеза, а также большинства грамотрицательных (кишечная палочка, палочка Фридлендера, палочка инфлюэнцы, возбудители чумы, туляремии, бруцеллеза и некоторых грамоположительных (стафилококки) микроорганизмов; менее активен в отношении стрептококков, пневмококков. Не действует на анаэробы, риккетсии и вирусы.

Действует стрептомицин бактерицидно. Эффект связан с подавлением синтеза белка на уровне рибосом в микробной клетке.

При приеме внутрь стрептомицин плохо всасывается и почти полностью выводится через кишечник. При внутримышечном введении всасывается хорошо. Максимальная концентрация в плазме крови наблюдается через 1-2 ч. После однократного введения терапевтической дозы сохраняется в крови в течение 6 — 8 ч. Выводится из организма главным образом почками. При нормальной выделительной функции почек, в организме не накапливается при повторном введении. Однако при нарушении функции почек, выделение замедляется, концентрация в организме повышается и могут развиться побочные (нейротоксические) явления.

Стрептомицина сульфат применяют в качестве основного противотуберкулезного препарата для лечения, главным образом, впервые выявленного туберкулеза легких и туберкулезных поражений других органов. Ранее леченным больным, препарат целесообразно назначать после лабораторного определения чувствительности к нему выделяемых больным микобактерий.

Назначают также стрептомицина сульфат при гнойно-воспалительных процессах различной локализации, вызванных грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами, чувствительными к препарату: при пневмонии, вызванной клебсиеллами (в комбинации с левомицетином), при чуме и туляремии (в комбинации с тетрациклином), бруцеллезе и эндокардите (в сочетании с другими антибиотиками).

Применяют стрептомицина сульфат внутримышечно, а также в виде аэрозолей, интратрахеально, внутрикавернозно (у взрослых).

При лечении туберкулеза, суточную дозу обычно вводят однократно, при плохой переносимости ее можно разделить на 2 введения. Длительность лечения зависит от формы и фазы заболевания (3 мес и более).

При лечении туберкулеза назначают стрептомицина сульфат в комбинации с рифампицином, изониазидом и другими противотуберкулезными препаратами, за исключением канамицина и флоримицина.

При лечении инфекций нетуберкулезной этиологии суточную дозу вводят в 3 — 4 приема с интервалом 6 — 8 ч. Продолжительность лечения 7 — 10 дней (не должна превышать 14 дней).

Раствор готовят перед употреблением.

У больных с нарушенной выделительной функцией почек суточная доза стрептомицина сульфата должна быть уменьшена.

Для применения в виде аэрозолей взрослым 0, 5 — 1, 0 г стрептомицина сульфата растворяют с 4 — 5 мл (при тепловлажной ингаляции в 25 — 100 мл) изотонического раствора натрия хлорида; детям назначают те же дозы, что и при внутримышечном введении.

Внутрикавернозно препарат вводят путем инсуффляции в виде мелкодисперсного порошка и инстилляций 10 % раствора в условиях хирургического стационара 1 раз в сутки в дозе не более 1 г (суммарно) независимо от числа каверн и способа введения.

У больных с гипертонической болезнью и ИБС, лечение начинают независимо от пути введения уменьшенных (до 0, 25 г) доз. При хорошей переносимости дозы могут быть увеличены до обычных.

При лечении стрептомицином (и его производными) могут наблюдаться различные токсические и аллергические реакции: лекарственная лихорадка, дерматит и другие аллергические явления, головокружение, головная боль, сердцебиение, альбуминурия, гематурия; в связи с подавлением микрофлоры кишечника может появиться понос. Наиболее серьезными осложнениями являются поражение VIII пары черепных нервов и связанные с этим вестибулярные расстройства и нарушения слуха (ототоксичность). При длительном применении больших доз может развиться глухота.

Лечение стрептомицином должно проводиться под тщательным врачебным наблюдением; до и систематически в процессе лечения, необходимо следить за функцией VIII пары черепных нервов, вестибулярного и слухового аппаратов, функцией почек, формулой крови.

При нейротоксических осложнениях (головная боль, парестезии, нарушение слуха), препарат отменяют и проводят симптоматическую и патогенетическую терапию, в частности, назначают кальция пантотенат, тиамин, пиридоксин, пиридоксальфосфат. При возникновении аллергических реакций необходимо прекратить введение препарата и провести десенсибилизирующую терапию. При появлении признаков анафилактического шока должны быть приняты меры для выведения больного из этого состояния.

Редким, но серьезным осложнением при парентеральном введении является блокада нервно-мышечной проводимости, вплоть до остановки дыхания, особенно у больных с нервно-мышечными заболеваниями (например, миастения) или в послеоперационном периоде на фоне остаточного действия недеполяризующих мышечных релаксантов. При первых признаках нарушения нервно-мышечной проводимости следует ввести внутривенно кальция хлорид и подкожно прозерин. При развитии апноэ, больного переводят на искусственную вентиляцию легких.

Противопоказания: заболевания слухового и вестибулярного аппаратов, связанные с воспалением VIII пары и черепных нервов и развившиеся после перенесенного отоневрита; тяжелые формы сердечно-сосудистой недостаточности (III стадия) и почечной недостаточности, нарушения мозгового кровообращения, облитерирующий эндартериит, повышенная чувствительность к стрептомицину, миастения.

Стрептомицина сульфат нельзя принимать одновременно с антибиотиками, оказывающими ототоксическое действие , а также с фуросемидом и курареподобными препаратами.

Недопустимо смешивание стрептомицина сульфата в одном шприце с антибиотиками пенициллинового ряда и цефалоспоринами.

Детям грудного возраста и беременным препарат назначают только по жизненным показаниям.

Внутрикавернозное введение противопоказано при незаращении плевральной полости в месте введения катетера и прикорневой локализации каверн.

У лиц, длительно соприкасающихся со стрептомицином (фармацевты, медицинские сестры, лица, занятые производством препарата), могут развиться контактные дерматиты.

Во избежание этого, следует соблюдать необходимые меры предосторожности (работа в перчатках, респираторах, защитных очках и т. п ).

ГЕНТАМИЦИНА СУЛЬФАТ (Gentamycini sulfas).

Антибиотик, продуцируемый Micromonospora purpurea; является смесью гентамицинов С 1 , С 2 и С 1 a .

Синонимы: Гаpамицин, Birocin, Celermicin, Cidomycin, Garamycin, Garasol, Gentabiotic, Gentalyn, Gentamin, Gentaplen, Gentocin, Geomycine, Lidogen, Miramycin, Quilagen, Rebofacin, Ribomicin, Sulgemicin, Sulmycin, Violyzen и дp.

Относится к группе антибиотиков-аминогликозидов. Оказывает бактериостатическое действие в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе протея, кишечной палочки, сальмонелл и др. Действует на штаммы стафилококков, устойчивые к пенициллину. Резистентность микроорганизмов к гентамицину развивается медленно, однако штаммы, устойчивые к неомицину и канамицину, устойчивы также к этому антибиотику (перекрестная устойчивость.).

Препарат быстро всасывается при внутримышечном введении. После инъекции терапевтической дозы бактерицидная концентрация в крови создается в течение 8 — 12 ч.

Выделяется почками в высокой концентрации в неизмененном виде.

Применяют гентамицин при различных инфекционных заболеваниях, вызванных чувствительными к нему микроорганизмами (при пневмонии, бронхопневмонии, плеврите, эмпиеме, перитоните, менингите, септицемии, раневой инфекции и др.). Препарат эффективен при инфекциях мочевых путей (хронический пиелонефрит, цистит, уретрит), простатите.

Гентамицин является одним из основных средств борьбы с тяжелой гнойной инфекцией, особенно вызываемой резистентной грамотрицательной флорой. В связи с широким спектром действия, гентамицин часто назначают при смешанной инфекции, а также в случаях, если возбудитель не установлен (обычно в сочетании с полусинтетическими пенициллинами-ампициллином, карбенициллином и др.).

В ряде случаев гентамицин эффективен при недостаточной активности других антибиотиков.

Применяют гентамицина сульфат внутримышечно, внутривенно (капельно) и местно.

Гентамицин, как и другие антибиотики-аминогликозиды, может оказывать ототоксическое и нефротоксическое действие.

Препарат противопоказан при воспалении слухового нерва. Его нельзя назначать одновременно с другими антибиотиками, оказывающими ото- или нефротоксическое действие. Беременным назначают лишь по жизненным показаниям.

При легких нарушениях выделительной функции почек препарат следует применять с осторожностью (в уменьшенных дозах). Больным уремией и с тяжелыми нарушениями функции почек препарат обычно противопоказан.

Гентамицин обладает способностью блокировать нервно-мышечную проводимость и может действовать подобно курареподобным средствам (см. Канамицин).

Гентацикол (Gentacicolum). Пластины из коллагеновой губки (см. Губка гемостатическая коллагеновая), пропитанные раствором гентамицина сульфата.

Применяют в качестве антисептического средства при инфекциях костных и мягких тканей (остеомиелит, абсцессы, флегмоны и др.), а также для профилактики гнойных осложнений после операций на костях.

Препарат в виде части пластины или 1 — 2 пластин (в зависимости от величины пораженной поверхности) наносят на участок поражения после его хирургической обработки. Пластины постепенно (в течение 14 — 20 сут) рассасываются.

Противопоказания см. Гентамицина сульфат.

Губка антисептическая с гентамицином (Spongia antisepica cum Gentamycino). Сухая пористая масса светло-желтого цвета в виде пластин размером от 50 Х 50 до 60 Х 90 мм.

Показания и противопоказания, способ хранения см. Гентацикол.

АМИКАЦИНА СУЛЬФАТ (Amikacini sulfas)

N’- -0-6-амино-6-дезокси — a -D-глюкопиранозил (1->4)]-О-2-дезокси-D-стрептамина дисульфат.

Синонимы: Amikacin sulfate, Amikin, Amitrex, Buklin, Briclin, Fabianol, Kanimax, Likacin, Lukadin, Sifamic.

Получен полусинтетическим путем из канамицина А.

Является одним из наиболее активных антибиотиков-аминогликозидов. Обладает широким спектром антибактериальной активности. Эффективен в отношении грамположительных и особенно грамотрицательных бактерий.

Применяют внутримышечно и внутривенно. Показания к применению такие же, как для других антибиотикав-аминогликозидов, вводимых парентерально (см. Тобрамицин, Канамицин, Гентамицин, Сизомицин).

Растворы амикацина сульфата готовят непосредственно перед применением. Для внутримышечных введений растворяют содержимое флакона (0, 25 — 0, 5 г) в 2 — 3 мл стерильной воды для инъекций. Для внутривенного введения (вводят капельно со скоростью 60 капель в минуту) готовят такой же раствор, который разводят в 2ОО мл изотонического раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы. Концентрация раствора амикацина при введении в вену не должна превышать 5 мг в 1 мл.

При нарушении выделительной функции почек дозу снижают или увеличивают интервалы между инъекциями.

В случае отсутствия лечебного эффекта в течение 5 дней переходят на лечение другими препаратами.

Возможные осложнения и противопоказания такие же, как при применении других антибиотиков-аминогликозидов.

Терапевтический диапазон аминогликозидов узок. Их основные побочные эффекты — нефротоксичность и ототоксичность . Изредка наблюдается угнетение дыхания .

Нефротоксичность обусловлена накоплением аминогликозидов в канальцевых и перитубулярных клетках, повреждением проксимальных канальцев и снижением СКФ . При продолжительном курсе лечения (10-14 сут) нефротоксическое действие (повышение уровня креатинина сыворотки более чем на 0,5% от исходного уровня) отмечается у 5-10% взрослых. Риск нефротоксического действия зависит от многих факторов, например возраста (наиболее часто нефротоксическое действие наблюдается у пожилых, а у детей — редко), сопутствующего медикаментозного лечения, состояния гидратации. Поражение почек проявляется в постепенном повышении сывороточной концентрации креатинина через несколько дней после начала лечения. Концентрация креатинина нормализуется после снижения дозы или отмены препарата. В ходе лечения аминогликозидами концентрацию креатинина необходимо определять каждые 3-5 сут, а при ее повышении — чаще.

Нефротоксичность основных препаратов этой группы ( гентамицина , тобрамицина , амикацина ) одинакова. Стрептомицин редко проявляет нефротоксичность.

Ототоксическое действие аминогликозидов проявляется снижением слуха и вестибулярными нарушениями . Так как аминогликозиды повреждают волосковые клетки внутреннего уха, ототоксическое действие может оказаться необратимым. Его риск повышается при длительном лечении, высокой сывороточной концентрации препаратов (особенно у больных с нарушенной функцией почек), гиповолемии , одновременном применении других ототоксичных средств, особенно этакриновой кислоты . Хотя симптомы ототоксического действия редко выявляются при обычном обследовании (менее чем у 1% больных), необходимо контролировать сывороточную концентрацию аминогликозидов и ограничивать продолжительность лечения. С помощью специальных методов исследования, например аудиометрии, бессимптомная тугоухость на звуки высоких частот обнаруживается гораздо чаще.

Все аминогликозиды имеют приблизительно одинаковую ототоксичность.

Подавление нервно-мышечной передачи под влиянием аминогликозидов обусловлено уменьшением выброса ацетилхолина из нервных окончаний и, отчасти, действием на постсинаптическую мембрану. Изредка это приводит к тяжелому угнетению дыхания . К факторам риска относятся гипокальциемия , введение аминогликозидов в брюшную полость, применение миорелаксантов , предшествующее угнетение дыхания. Во избежание данного осложнения аминогликозиды вводят в/в в течение не менее 30 мин или в/м. Введение кальция предотвращает угнетение дыхания, вызванное аминогликозидами.

Не следует отказываться от применения аминогликозидов (если показаны именно они) из страха перед их побочными эффектами: они обычно бывают легкими и обратимыми. Во избежание передозировки или, наоборот, введения недостаточного количества препарата проводят мониторинг сывороточной концентрации аминогликозидов.

Смотрите также:

Аминогликозиды (аминогликозидные антибиотики) АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА (ПРЕПАРАТЫ): ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Аминогликозиды – это антибиотики полусинтетического или природного происхождения. Они оказывают бактерицидное действие и уничтожают чувствительные к ним патогенные микроорганизмы. Терапевтическая эффективность аминогликозидов выше, чем у бета-лактамных антибиотиков. В клинической практике их применяют в лечении тяжелых инфекций, сопровождающихся ингибированием иммунитета.

Аминогликозиды хорошо переносятся организмом, не провоцируя появление аллергии, однако они обладают высокой степенью токсичности. Аминогликозиды вызывают гибель патогенов лишь в аэробных условиях, они малоэффективны по отношению к анаэробным бактериям. Данная группа насчитывает несколько полусинтетических и около десятка природных антибиотиков, производимых из актиномицетов.

На сегодняшний день существует несколько классификаций аминогликозидных антибиотиков: по спектру антимикробной активности, по особенностям развития резистентности при длительном применении препарата, когда в процессе терапии наблюдается редукция или полное прекращение лечебного действия медикамента, по времени введения в клиническую практику.

Одна из самых популярных классификаций предложена И.Б. Михайловым, автором учебника «Клиническая фармакология». В её основу взят спектр действия аминогликозидов и особенности возникновения сопротивляемости и устойчивости бактерий к аминогликозидам. Он выделил 4 генерации (поколения) антибактериальных препарата (далее АБП) данной группы. К антибиотикам аминогликозидам относятся:

  • 1 п-ие – стрептомицин, канамицин, неомицин, паромомицин;
  • 2 п-ие – гентамицин;
  • 3 п-ие – тобрамицин, сизомицин, амикацин;
  • 4 п-ие – изепамицин.

По времени введения в клиническую практику и по областям применения предлагают следующую классификацию:

  • препараты 1 – ой генерации. Их применяют против  микобактерий из группы Mycobacterium tuberculosis complex, являющихся возбудителями туберкулёза. Лекарства первого поколения менее активны по отношению к стафилококкам и грамотрицательной флоре. В современной медицине уже практически не используются, так как устарели.
  • препараты 2 – ой генерации. Представителем второй группы является гентамицин, отличающийся высокой активностью по отношению к синегнойной палочке. Его внедрение обусловлено возникновением антибиотикорезистентных штаммов бактерий.
  • препараты 3 – ей генерации. Аминогликозиды 3 поколения проявляют бактерицидную активность к Enterobacter, Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa и Serratia
  • препараты 4 – ой генерации. Изепамицин показан в лечении нокардиоза, абсцессов головного мозга, менингитов, урологических заболеваний, гнойных инфекций и сепсиса.

Последние поколения были изобретены, когда стали известны молекулярные механизмы резистентности и обнаружены специфические энзимы, которые инактивируют антимикробный препарат.

Современная фармацевтическая промышленность выпускает множество антибиотических средств, которые представлены в аптеках под следующими торговыми названиями:

1 Амикабол
2 Амикацин
3 Амикацин-Виал
4 Амикацин-Ферейн
5 Амикацина сульфат
6 Амикин
7 Амикозит
8 Брамитоб
9 Бруламицин
10 Веро-Нетилмицин
11 Гарамицин
12 Гентамицин
13 Гентамицин-АКОС
14 Гентамицин-К
15 Гентамицин-Ферейн
16 Гентамицина сульфат
17 Гентамицина сульфат 0,08 г
18 Гентамицина сульфата раствор для инъекций 4%
19 Гентамициновая мазь 0,1%
20 Дилатерол
21 Изофра
22 Канамицин
23 Канамицина кислого сульфат
24 Канамицина сульфат
25 Канамицина сульфат кислый
26 Кирин
27 Ликацин
28 Небцин
29 Неомицин
30 Неомицина сульфат
31 Нетилмицин Протекх
32 Нетилмицина сульфат
33 Нетромицин
34 Неттависк
35 Неттацин
36 Селемицин
37 Стрептомицин
38 Стрептомицина сульфат
39 Тоби
40 Тоби Подхалер
41 Тобрамицин
42 Тобрамицин-Гобби
43 Тобрацин-АДС
44 Тобрекс
45 Тобрекс 2Х
46 Тобрисс
47 Тобропт
48 Тобросопт
49 Тробицин
50 Фарциклин
51 Хемацин

Наиболее популярные препараты рассмотрены ниже.

Порошок белого цвет, вводимый внутримышечно. Не имеет запаха.

  • Показания: первичный туберкулезный комплекс, донованоз, бруцеллёз.
  • Применение: индивидуально. Вводят внутримышечно интратрахеально, аэрозольно.
  • Побочные эффекты: протеинурия, гематурия, апноэ, невриты, нарушения стула, воспаление зрительного нерва, кожные высыпания.
  • В период терапии стрептомицином необходимо наблюдать за состоянием вестибулярного аппарата и функционированием мочевыделительной системы.
  • Пациентам с патологиями экскреторной системы суточное поступление, допустимое для здорового человека, сокращают.
  • Одновременный приём с капреомицином увеличивает риск развития ототоксического действия. В сочетании с миорелаксантами нервно-мышечная передача блокируется.

Аэрозоль или мазь для наружного применения. Однородная консистенция.

  • Показан при заболеваниях кожи инфекционного генеза, фурункулы, импетиго, осложнения при обморожениях и ожогах.
  • Флакон рекомендовано встряхнуть. На пораженные кожные покровы распыляют средство на протяжении трёх секунд. Процедуру повторяют один-три раза за сутки. Препарат применяют около недели.
  • Побочные эффекты: аллергия,зуд, крапивница, отёчность.
  • Важно избегать попадания в глаза и на слизистые оболочки  и в глаза. Не вдыхать распыленный препарат.
  • Длительное применение совместно с гентамицином, колистином приводит к усилению токсического действия.

Порошок для приготовления раствора.

  • Туберкулёз, энтерит, колит, конъюнктивит, воспаления и язвенные поражения роговицы.
  • При приёме внутрь разовая доза для взрослого человека должна составлять не более одного грамма. При проведении заместительной почечной терапии 2 гр. вещества растворяют в полулитре диализирующего раствора.
  • Показания: гипербилирубинемия, мальабсорбция, нарушения стула, повышенное газообразование, малокровие, тромбоцитопения, головные боли, потеря чувствительности мышц, эпилепсия, потеря координации, слезотечение, жажда, гиперемия, лихорадка, отёк Квинке.
  • Категорически запрещено совместное применение со стрептомицином, гентамицином, флоримицином. Также не рекомендуется во время терапии канамицином принимать мочегонные препараты.
  • В сочетании с β -лактамными антибиотиками у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью происходит инактивация канамицина.

Раствор для внутримышечного введения.

  • Показания: воспаление желчного пузыря, ангиохолит, пиелонефрит, цистит (ссылка на статью ниже), воспаление лёгких, пиоторакс, перитонит, сепсис. Инфекционные поражения, вызванные ранениями, ожогами, молниеносная язвенная пиодермия, фурункулёз, угревая сыпь и т.д.
  • Подбирается индивидуально, учитывается тяжесть заболевания, локализации инфекции, чувствительность возбудителя.
  • Побочн. эф.: тошнота, рвота, снижение концентрации гемоглобина, олигоурия, потеря слуха, ангионевротический отёк, кожные высыпания.
  • Применять с осторожностью при болезни Паркинсона.
  • При одновременном применении с индометацином снижается скорость очищения биологических жидкостей или тканей организма.
  • Обезболивающие, вводимые ингаляционно, и гентамицин увеличивают риск развития блокады нервно-мышечной передачи.

Раствор для ингаляций и для инъекций.

  • Для лечения: сепсиса, воспаления мозговых оболочек, инфекции сердечно-сосудистой и мочеполовой системы, заболеваний дыхательных путей.
  • Индивидуальный подход, назначается в зависимости от генеза инфекции, тяжести течения заболевания, возраста человека.
  • Побочн. эф.: нарушения функций вестибулярного аппарата, тошнота, болевые ощущения в месте укола, понижение содержания кальция, калия и магния в плазме крови.
  • Польза антимикробной терапии должна превышать превышает риск развития побочных действий в следующих случаях: у больных с патологиями почек, нарушениями органов слуха, дрожательном параличом.
  • Не рекомендуется совместное применение с диуретиками и миорелаксантами.

Порошок для приготовления раствора.

  • Применение: воспаление брюшины, сепсис у новорождённых, инфекции центральной нервной системы и опорно-двигательного аппарата, гнойный плеврит, нарывы.
  • Дозировки устанавливают индивидуально. Максимальная суточная доза для взрослого человека составляет полтора гр.
  • Повышение температуры тела, сонливость, ухудшение концентрации внимания, вестибулярные нарушения.
  • С осторожностью применять в лечении пациентов с идиопатическим синдромом паркинсонизма.
  • Режим дозирования корректируют при хронических болезнях почек.
  • Противопоказанием является чувствительность ко всем антибиотикам аминогликозидного ряда и-за риска развития перекрёстной аллергии.
  • Диэтиловый эфир в сочетании с амикацином приводит к угнетению дыхательной деятельности.

Амикацин не стоит принимать во время приёма витаминных комплексов.

Раствор для инъекций.

  • Нозокомиальная пневмония, бронхит, острое разлитое гнойное воспаление клетчаточных пространств, послеоперационные осложнения, инфицирование крови.
  • Доза: подбирается индивидуально с учётом чувствительности микроорганизмов к препарату, массы тела пациента и состояния мочевыделительной системы. Допустимая норма суточного потребления не должна превышать полутора граммов. Длительность лечения составляет от пяти дней до двух недель.
  • Поб.эф.: повышение уровня креатинина и небелковых азотистых соединений в сыворотке крови.
  • Эритематозные и псориазиформные высыпания.
  • Следует отказаться от терапии изепамицином при склонности к аллергическим реакциям на аминогликозиды.
  • Сочетание исепамицина с нейромышечных блокаторами чревато возникновения паралича дыхательной мускулатуры.
  • Применение с препаратами пенициллинового ряда нежелательно из-за взаимной потери активности обоих антибиотиков.

Раствор для инъекционного введения.

  • Бактерии в крови, общее заражение организма у новорождённых, инфицированные ожоги, воспаление уретры, цервицит шейки матки.
  • Для взрослых суточная доза составляет 5мг на один кг. Кратность введения — не более трех раз в сутки.
  • Поб.эф.: болевые ощущения в месте укола, рвота, анемия, изменение качественного состава крови. Лекарственная болезнь, осторожно применять при ботулизме.
  • Противогерпесные и мочегонные усиливают нейротоксический эффект.

Стрептомицин является первым антибиотиком из группы аминогликозидов. Его вывели в 40-х годах прошлого столетия из лучистого гриба стрептомицета. Род Streptomyces является самым крупным родом, синтезирующим АБП, и его используют уже больше 50 лет в промышленном производстве антибактериальных медикаментов.

Streptomyces coelicolor, из которого был синтезирован стрептомицин.

Новоявленный стрептомицин, механизм действия   которого связан с угнетением синтеза белка в клетке патогена, влияет на окислительные процессы в микроорганизме и ослабляет его углеводный обмен. Антибиотики аминогликозиды – препараты, которые стали выпускаться сразу после антибиотиков пенициллинового ряда. Несколько лет спустя фармакология представила миру канамицин.

На заре эры антибиотикотерапии стрептомицин и пенициллин назначались для лечения многих инфекционных заболеваний, которые в современной медицине не считаются показаниями к назначению аминогликозидных лекарств. Бесконтрольное применение  спровоцировало появление резистентных штаммов и перекрестной устойчивости.  Перекрестная устойчивость – это способность микроорганизмов обладать резистентностью к нескольким антибиотическим веществам со сходным механизмом действия.

Впоследствии стрептомицин стали использовать лишь  в составе специфической химиотерапии туберкулеза. Сужение терапевтического диапазона связано с его отрицательным воздействием на вестибулярный аппарат, слух и токсическим действием, проявляющимся поражением почек.

Амикацин, относящийся к четвертому поколению, считается препаратом резерва. Он оказывает ярко выраженный эффект, однако отличается толерантностью, поэтому его назначают лишь очень небольшому проценту пациентов.

Аминогликозидные антибиотики иногда назначают в случае неустановленного точно диагноза и при подозрении на смешанную этиологию. Диагноз подтверждается при успешном лечении недуга. Терапия аминогликозидами практикуется при следующих заболеваниях:

  • криптогенном сепсисе;
  • инфекционном поражении ткани клапаного аппарата сердца;
  • менингитах, возникающих как осложнение при черепно-мозговой травме и экстренном нейрохирургическом вмешательстве;
  • нейтропенической лихорадке;
  • внутрибольничной пневмонии;
  • инфекционном поражении почечной лоханки, чашечек и паренхимы почки;
  • интраабдоминальных инфекциях;
  • синдроме диабетической стопы;
  • воспалении костного мозга, компактной части кости, надкостницы, а также окружающих мягких тканей;
  • инфекционном артрите;
  • бруцеллёзе;
  • воспалении роговицы;
  • туберкулёзе.

Антибактериальные препараты вводят для предупреждения послеоперационных инфекционно-воспалительных осложнений. Аминогликозиды нельзя применять в лечении внебольничной пневмонии. Это обусловлено отсутствием активности антибиотиков в отношении Streptococcus pneumoniae.

Парентеральное введение препарата практикуется при внутрибольничной пневмонии. Не совсем верно назначать  аминогликозиды при дизентерии и сальмонеллёзе, так как эти возбудители локализуются внутри клеток, а данная группа антибиотиков активна лишь при наличии аэробных условий внутри бактериальной клетки-мишени. Нецелесообразно применять аминогликозиды против стафилококков. Альтернативой станут менее токсичные антимикробные средства. То же самое касается инфекций мочевыводящих путей.

Из-за ярко выраженной токсичности не рекомендуется применение аминогликозидных антибиотиков для орошения воспалённых тканей брюшины  и проточно-промывного дренирования.

При склонности к аллергическим реакциям эффективны лекарственные формы, содержащие в своём составе глюкокортикостероиды.

Грамотное назначение аминогликозидов должно сопровождаться:

  • строгим расчётом дозировки с учётом возраста, общего состояния здоровья, хронических заболеваний, локализации инфекции и т.д.
  • соблюдением режима дозирования, интервалов между приёмами препарата;
  • правильным выбором пути введения;
  • диагностикой концентрации фармакологического средства в крови;
  • мониторингом уровня креатинина в плазме крови. Его концентрация – это важный показатель деятельности почек.
  • проведением акуметрии, измеряющей остроту слуха, определяющей слуховую чувствительность к звуковым волнам различной частоты.

Возникновение побочных эффектов – это верный спутник  антибиотикотерапии.  Обусловлено способностью данной фармакологической группы вызывать нарушения физиологических функций организма. Столь высокий уровень токсичности становится причиной:

  • снижения чувствительности слухового анализатора, посторонних звуков в ушах, ощущением заложенности;
  • поражения почек, которое проявляется снижением скорости клубочковой фильтрации жидкости через нефроны (структурно-функциональная единица органа), качественным и количественным изменением мочи.
  • головных болей, головокружения, расстройств моторики, или атаксии. Данные побочные эффекты проявляются особенно ярко у людей преклонного возраста.
  • вялости, упадка сил, утомляемости, непроизвольных сокращений мышц, потерей чувствительности в области рта.
  • нейромышечных расстройств, затрудненного дыхания вплоть до полного паралича мышц, отвечающих за этот физиологический процесс. Побочный эффект усиливается из-за совместного приёма антибиотиков с медикаментозными средствами, которые снижают тонус скелетной мускулатуры. Во время антимикробной терапии аминогликозидами нежелательно проводить переливание цитратной крови, в которую добавляют лимоннокислый натрий, предотвращающий её от свёртывания.

Повышенная чувствительность и склонность к аллергическим реакциям в анамнезе являются противопоказаниям для приёма всех препаратов данной группы. Это связано с возможной перекрёстной гиперчувствительностью.

Системное использование аминогликозидов ограничивается следующими патологиями:

  • обезвоживанием организма;
  • тяжёлой почечной недостаточностью, сопряжённой с аутоинтоксикацией и повышенным содержанием в крови азотистых продуктов обмена;
  • поражением преддверно-улиткового нерва;
  • миастенией;
  • болезнью Паркинсона.

Лечение аминогликозидами  новорождённых, недоношенных детей и пожилых людей не практикуется.

Аминогликозиды в таблетках  считаются менее эффективными, чем в ампулах. Это связано с тем, что инъекционные формы обладают большей биодоступностью.

Основным преимуществом аминогликозидов является то, что их клиническая эффективность зависит не от поддержания постоянной концентрации, а от максимальной концентрации,  поэтому их достаточно вводить один раз в день.

Основным недостатком антибиотиков-аминогликозидов является довольно высокая токсичность. Особенно выражено их нейротоксическое, в первую очередь ототоксическое, действие, проявляющееся развитием неврита слухового нерва, а также нарушением равновесия, что обычно выражено в несколько меньшей степени.

По имеющимся в литературе наблюдениям, более распространенные антибиотики-аминогликозиды в этом отношении можно расположить (начиная от более токсичных) в следующий ряд:

  • неомицина сульфат;
  • мономицин;
  • канамицин;
  • дигидрострептомицин;
  • гентамицина сульфат;
  • стрептомицина сульфат.

К гентамицина сульфату близки и новые препараты:

  • тобрамицин;
  • сизомицин;
  • амикацин.

Неомицина сульфат в 2—3 раза более токсичен, чем канамицин, в 5 раз — чем дигидрострептомицин, и в 20 раз — чем стрептомицин.

По данным некоторых авторов, канамицин в 4 раза менее токсичен, чем мономицин, и в 6 раз — чем неомицина сульфат.

Эти данные полностью подтверждаются клиническими наблюдениями.

Побочные явления антибиотиков-аминогликозидовОтотоксическое действиеМеханизм действия на преддверно-улитковый орган

Характер токсического действия отдельных антибиотиков-аминогликозидов неодинаков:

  • У стрептомицина и гентамицина сульфата более выражено действие на преддверно-улитковый орган (нарушение равновесия), что может отмечаться даже при их применении в обычных терапевтических дозах, но длительное время или при нарушении функции почек. Но и эти антибиотики могут привести к полной глухоте. Так, длительное применение стрептомицина является причиной глухоты и тугоухости чаще, чем при введении других ототоксических препаратов.
  • Остальные аминогликозиды более выраженно действуют на преддверно-улитковый анализатор, вызывая разрушение волосковых сенсорных клеток спирального органа и воспаление преддверно-улиткового нерва (но они оказывают отрицательное действие и на органы равновесия). Все же резких различий между ототоксичностью и вестибулотоксичностью отдельных аминогликозидов практически не отмечается, и любой из них способен вызывать осложнения обоих типов.

Ототоксичность аминогликозидов объясняется действием на нейроэпителий, проводниковые отделы и клетки ядер преддверно-улиткового анализатора. Они вызывают дегенеративные изменения спирального органа, отдельных звеньев слуховой рефлекторной дуги и соответствующих ядер продолговатого мозга, чему часто способствует повышенная их проходимость в эндо- и перилимфу через гематолабиринтный барьер в результате местных воспалительных процессов, при значительно более медленном выведении из этой области, чем из крови.

Частота, степень выраженности и скорость развития ототоксических явлений связаны с рядом факторов:

  • дозировкой препарата (суточной и на курс лечения);
  • состоянием выделительной функции почек;
  • повышенной индивидуальной чувствительностью к аминогликозидам;
  • другими предрасполагающими моментами.

Завышенные дозы или длительный курс лечения аминогликозидами является частой причиной развития ототоксических осложнений. А у больных с недостаточностью почек они могут возникать и при введении сравнительно небольших доз, особенно парентерально. Ототоксическое действие усиливается при недоношенности ребенка, ранее перенесенных им инфекциях, заболеваниях внутреннего и среднего уха и др.

Стрептомицин, например, у детей младшего возраста чаще вызывает полную глухоту, в старшем возрасте чаще обусловливает только частичную потерю слуха. Заболевания преддверно-улиткового органа также увеличивают чувствительность к ототоксическому действию антибиотиков-аминогликозидов.

Однако известны случаи возникновения глухоты и после непродолжительного лечения средними дозами, но обычно при недостаточности почек. Особенно опасно комбинированное применение двух ототоксичных препаратов, что может усилить токсическое действие, а также сочетание аминогликозидов с другими влияющими на слух препаратами (например, салицилаты, хинин, мышьяковистые соединения) или применение аминогликозидов местно в области наружного слухового прохода. Одновременное применение сильнодействующих диуретических средств (фуросемид, этакриновая кислота и др.) увеличивает токсичность антибиотиков-аминогликозидов.

Симптомы появления глухоты от антибиотиков-аминогликозидов

Первый симптом этих осложнений — появление шума или звона в ушах (часто за 1—1,5 месяца до начала ослабления слуха), а также ощущение заложенности в ушах. Затем ослабление слуха более или менее быстро прогрессирует. Часто этот процесс развивается медленно, обычно после 3—4 месяцев применения антибиотика, но иногда и быстро, и резко. Уже в раннем периоде процесса могут наблюдаться головокружение и усиливающаяся головная боль.

После применения стрептомицина или гентамицина сульфата, сравнительно рано могут возникать симптомы поражения преддверно-улиткового органа, особенно расстройства равновесия:

  • больной, например, не может пройти по прямой линии на полу;
  • появляется головокружение при поворотах головы, иногда с тошнотой или рвотой;
  • а затем быстро может развиться полная невозбудимость лабиринта с нарушением походки и координации движений.

После отмены препарата эти явления часто прекращаются. Нарушения слуха обычно развиваются позднее и реже, чем статокинетические расстройства.

Поражения обычно имеют равномерный двусторонний характер. После применения более токсичных неомицина сульфата или мономицина они наступают быстрее, чем стрептомицина или гентамицина сульфата. Иногда эти осложнения наступают даже через несколько месяцев после отмены ототоксичного препарата.

Начальные формы ототоксических осложнений обычно обратимы. У части больных постепенно заканчиваются спонтанным улучшением (через 6—12 месяцев после отмены антибиотика). Но полная глухота чаще всего необратима, а лечение обычно малоэффективно. После выключения функций лабиринта компенсация не наступает.

Тяжелые расстройства слуха и равновесия нередко приводят к полной инвалидности, а дети младшего возраста, потеряв слух, часто забывают речь и становятся глухонемыми. В более легких случаях постепенно может наблюдаться исчезновение симптомов, особенно после быстрой отмены антибиотика. Но иногда и после отмены аминогликозида продолжается постепенное ухудшение состояния.

Известны, правда, редкие случаи вызываемого этими антибиотиками токсического энцефалита, парестезий верхних конечностей и языка, воспаление черепных нервов (зрительного, обонятельных и др.) и другие нейротоксические явления.

Лечение последствий на преддверно-улитковый орган

При нейротоксических, в частности ототоксических, осложнениях проводят мероприятия, рекомендуемые при аналогичных расстройствах другой этиологии — в основном симптоматические средства.

Лечение начинают с немедленной отмены ототоксического препарата даже при самых незначительных расстройствах слуха или равновесия (например, шум в ушах).

Перед началом применения антибиотиков аминогликозидов, особенно в случаях длительного лечения при туберкулезе, необходимо исследовать слух больного и функцию его почек.

Для выявления ранних симптомов во время лечения обязательны повторное аудиометрическое исследование, особенно при назначении более токсичных препаратов (например, мономицина и др.), а также постоянный контроль за функцией почек. У больного необходимо ежедневно выяснять, не появился ли шум или заложенность в ушах, не ухудшился ли слух или разборчивость речи, нет ли головокружения или нарушения походки.

При всех подобных явлениях:

  • вводят подкожно раствор прозерина (1:3000, по 0,5—1,5 мл через день, 8—10 раз),
  • назначают:
    • глютаминовую кислоту;
    • раствор глюкозы внутривенно;
    • 0,1 % р-р стрихнина нитрата в область сосцевидного отростка (1—2 раза в неделю в течение 2 недель);
    • кислоту аденозинтрифосфорную (АТФ) или адениловую (МАП).

Лечение должно быть длительным и проводиться в несколько циклов по 1—2 месяца.

Необходимо назначать витамины совместно с внутривенным введением глюкозы (10—12 раз) и биологическими стимуляторами (метилурацил, экстракт алоэ и др.).

Токсичность аминогликозидов несколько ослабляется при одновременном применении ретинола, аскорбиновой кислоты и особенно витаминов группы В.

Применение антибиотиков-аминогликозидов необходимо по возможности ограничивать. Их нельзя назначать с профилактической целью, а назначать исключительно в условиях стационара, при постоянном наблюдении больного. Особенно следует ограничивать применение мономицина и неомицина сульфата, а также препаратов стрептомицина, уже редко действующих на патогенные бактерии и обладающих высокой анафилактогенностью. Эти антибиотики вводят только в минимальных дозах, короткими курсами (не более 5— 7 дней). В большинстве случаев их следует заменять другими химиопрепаратами.

Блокирующее действие на нервно-мышечные окончания

Введение аминогликозидов в грудную полость или полость брюшины во время операции может оказать блокирующее действие на нервно-мышечные окончания.

Появляющийся при этом миастенический синдром сводится к нарушению нервно-мышечной координации, угнетению и даже остановке дыхания, параличу дыхательных мышц, особенно частыми при наркозе эфиром. Снижается тонус мышц конечностей и мышц, суживающих и расширяющих зрачок.

Это блокирующее действие особенно резко выражено у неомицина сульфата.

Нефротоксическое действие

Антибиотики-аминогликозиды могут оказывать нефротоксическое действие, однако, менее выраженное, чем ототоксическое. При этом развивается некроз эпителия почечных канальцев, иногда резко выраженные, что заканчивается смертью больного в результате развития интерстициального нефрита.

Эти осложнения характеризуются появлением в моче:

  • белка;
  • гиалиновых цилиндров;
  • лейкоцитов;
  • эритроцитов;
  • иногда развитием олигурии.

По нефротоксическому действию аминогликозиды можно распределить в такой последовательности:

  • неомицина сульфат;
  • сизомицин;
  • канамицин;
  • тобрамицин;
  • гентамицина сульфат;
  • препараты стрептомицина.

Нефротоксическое действие также связано с дозировкой и степенью токсичности применяемого антибиотика. Наблюдаемые изменения могут иметь временный характер и исчезнуть после отмены антибиотика.

Нефротоксические симптомы особенно резко выражены при комбинировании двух аминогликозидов друг с другом или с другими нефротоксическими препаратами, а также с сильнодействующими диуретическими средствами (фуросемид, этакриновая кислота и др.).

Лечение при нефротоксических осложнениях начинают с отмены вызвавших их препаратов. Часто требуется длительное лечение с применением анаболических гормонов, витаминов и других симптоматических средств.

Аллергические осложнения

При назначении этих антибиотиков внутрь нередки диспепсические явления. Могут возникать аллергические осложнения, хотя реже, чем при лечении препаратами пенициллина.

Анафилактический шок вызывает преимущественно стрептомицина сульфат, который в этом отношении стоит на втором месте после препаратов пенициллина. Могут наблюдаться эозинофилия и другие аллергические явления. Аллергия к аминогликозидам нередко имеет перекрестный характер.

Аминогликозиды появились на свет в 1944 году. Первым аминогликозидом был стрептомицин, выделенный из бактерий-актиномицетов. В настоящее время доступны такие препараты, как стрептомицин, дигидрострептомицин, канамицин, гентамицин, неомицин, тобрамицин, нетилмицин и амикацин. Аминогликозиды являются бактерицидными антибиотиками, которые связываются с 30S рибосомами и ингибируют синтез бактериальных белков. Они активны только в отношении аэробных грамотрицательных бацилл и кокков.

Хотя ототоксические эффекты аминогликозидов хорошо документированы, этот класс препаратов до сих пор широко используется и сегодня. Аминогликозиды могут быть использованы в комбинации с пенициллином в лечении инфекционных эндокардитов: стафилококкового, стрептококкового, и, особенно, энтерококкового эндокардитов. Аминогликозиды часто добавляют к бета-лактамным антибиотикам, когда лечатся серьезные инфекции, вызванные синегнойной палочкой. Аминогликозиды также могут быть эффективными при лечении туберкулеза. Лечение отдельных групп пациентов, в том числе с кистозным фиброзом, дисфункцией иммунной системы, а также страдающих некоторыми хроническими инфекционными заболеваниями, наиболее вероятно, будет проведено с использованием этого класса антибиотиков.

Из всех ототоксичных препаратов, аминогликозиды являются наиболее вестибулотоксичными, хотя у этих препаратов явно выраженное дифференцированное воздействие на вестибулярную и кохлеарную систему. Канамицин, амикацин, неомицин и дигидрострептомицин являются преимущественно кохлеотоксичными. Гентамицин влияет как на кохлеарную, так и вестибулярную систему. Тем не менее, большинство авторов позиционируют гентамицин в первую очередь, как вестибулотоксичный. Стрептомицин, тобрамицин и нетилмицин также в первую очередь вестибулотоксичные.

Аминогликозиды в первую очередь токсичны для почек и кохлеовестибулярной системы. Однако не существует чёткой корреляции между степенью нефротоксичности и ототоксичности. Кохлеарная токсичность изначально проявляется как потеря слуха в области высоких частот, а в дальнейшем может привести к необратимому разрушению наружных волосковых клеток в Кортиевом органе, преимущественно в базальном витке улитки. В вестибулярном аппарате волосковые клетки первого типа, они более чувствительны, чем волосковые клетки второго типа.

Аминогликозиды выводятся значительно медленнее из внутренних жидкостей уха, чем из сыворотки крови и, следовательно, существует задержка в проявлении ототоксических свойств аминогликозидов. Эта задержка может привести к началу потери слуха или развитию потери слуха после прекращения лечения аминогликозидами. Наблюдение за пациентом для выявления кохлеотоксического и вестибулотоксического эффекта в течение шести месяцев после прекращения лечения аминогликозидами имеет важное значение.

Точные механизмы ототоксичности аминогликозидов остаются неизвестными. Аминогликозиды, при их использовании, вовлекаются во многие клеточные процессы, и эти процессы продолжают оставаться областью активных исследований. Действительно, аминогликозидные агенты должны входить в волосковые клетки, чтобы вызвать их гибель. Как следствие, может наступить: нарушение синтеза митохондриальных белков, образование свободных радикалов кислорода, активация с-Jun N-терминальной киназы (JNK) и активация каспаз и нуклеаз. Также было показано, что аминогликозиды имеют прямое воздействие на потенциалы клеточных мембран через взаимодействие с калиевыми каналами. Кроме того, аминогликозиды, взаимодействуя с переходными металлами, такими как железо и медь, потенцируют образование свободных радикалов, которые в дальнейшем повреждают клетки.

В конечном счете сочетание этих процессов приводит к перманентной утрате чувствительности волосковых клеток как в улитке, так и вестибулярном аппарате, что приводит к постоянной потере слуха или нарушению равновесия.

Ототоксичность аминогликозидов, скорее всего многофакторная, изучение её механизмов продолжается. Некоторые исследователи изучают действие энтеросорбентов железа и антиоксидантов в качестве возможных агентов для предотвращения потери слуха во время терапии. Другие исследователи изучают формы генной терапии в качестве будущих вариантов лечения. В настоящее время, при повреждении рецепторов кохлеовестибулярного аппарата, никакое лечение не доступно, кроме усиления звука слуховыми аппаратами и кохлеарной имплантации. Поэтому профилактика имеет первостепенное значение.

В некоторых странах антибиотики аминогликозидной группы назначают свободно или они доступны без рецепта. В этих районах аминогликозиды вызывают целых 66% случаев глухоты, а иногда и глухонемоты, если утрата слуха наступила в младенческом возрасте. В зависимости от препарата и дозирования до 33% взрослых пациентов, прошедших лечение аминогликозидами имеют аудиометрически подтверждённые изменения слуха. Вестибулярная токсичность также хорошо задокументирована. Она наблюдается у 4% взрослых пациентов. Побочные явления, вызванные токсичностью аминогликозидов, могут быть уменьшены при применении тщательного и своевременного мониторинга, а так же в результате повышения осведомлённости как врачей, так и пациентов.

Исследования показывают, что кохлеарной токсичности аминогликозидов реже подвержены новорожденные и дети, чем взрослые. Частота индуцированной аминогликозидами кохлеарной токсичности среди новорожденных оценивается около 2%.

Из личного опыта: моему новорожденному сыну был назначен гентамицин, как средство от … диареи. Хорошо, что моя мудрая супруга выкинула этот страшный препарат в ведро. Хоть господин Matz GJ и оценивает риск кохлеотоксичности у новорожденных в два процента, но проверять на своём сыне статистику нет совершено никакого желания. Особенно по такому поводу, как понос.

Определенные факторы могут повысить риск развития ототоксичности. Аминогликозидная ототоксичность наиболее вероятно наступит при применении больших доз, при более высоком уровне препарата в крови, или при большей продолжительности терапии. Другая группа риска включает в себя пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной недостаточностью, с уже существующими проблемами слуха, со случаями ототоксичности у родителей и родственников, и пациентов, которые принимают петлевые диуретики или иные ототоксичые или нефротоксичные препараты.

Существует генетическая предрасположенность. Известна мутация в митохондриальной РНК «1555A>G». Эту мутацию связывают с высоким риском постоянной потери слуха на фоне приёма аминогликозидов. У недоношенных детей с этой мутацией риск особенно высок, особенно с учётом того, что для их лечения зачастую используются аминогликозиды.

Генный дефект создает изменение в митохондриальном синтезе белка. Китайские пациенты с этим дефектом предрасположены к более быстрому развитию аминогликозидной ототоксичности и у них развиваются более тяжкие последствия. Тщательное изучение семейной истории имеет важное значение и может предотвратить многие случаи развития ототоксичности. Кроме того, некоторые исследователи полагают, что население с высокой степенью риска (пациенты с муковисцидозом, выявленными случаями в семейной истории, и страдающие иммунной дисфункцией) должны быть проверены на наличие этой мутации.

Клинически острое кохлеарное повреждение может проявляться как звон в ушах. Ранняя потеря слуха может пройти для пациента незаметно, и первоначально будет проявляться как увеличение порога восприятия высоких частот (> 4000 Гц). При дальнейшем развитии поражения затрагиваются более низкие частоты из социально-речевого диапазона, и пациент может значительно потерять слух, вплоть до полной глухоты, если продолжит приём препаратов. Если препарат отменить на ранних стадиях, ещё при начале процесса повреждения, дальнейшая потеря слуха может быть предотвращена, и возможно частичное восстановление слуховых пороговых значений. Тем не менее, потеря слуха, как правило, носит постоянный характер.

Симптомы вестибулярной токсичности обычно включают нарушение равновесия и визуальные симптомы. Равновесие сложнее держать в темноте или в ситуациях, в которых положение тела в пространстве является неопределенным. Появляются паталогические головокружения. Визуальные симптомы, называемые «осциллопсией», происходят только при движении головой.

Быстрые движения головой вызывают временное размазывание изображения. Это может вызвать трудности с распознанием дорожных знаков во время вождения или трудности с распознанием лиц людей во время ходьбы. Как ранний клинический признак может присутствовать нистагм.

Профилактика ототоксичности, вызываемой аминогликозидами, предполагает тщательный мониторинг уровня лекарственного средства в сыворотке крови и функции почек, а также оценку слуха до, во время и после лечения. Прохождение базовой аудиометрии до начала терапии не всегда возможно в острых ситуациях. Ежедневные обследования снижают риск ототоксичных последствий, и их следует проводить всякий раз, когда это возможно. Следует добросовестно выявлять пациентов с высокой степенью риска и выбирать альтернативные антибиотики для них. И, помня о том, что аминогликозиды остаются в улитке длительное время после завершения их введения, следует проинструктировать пациентов, чтобы они избегали шумных мест в течение шести месяцев после завершения терапии потому, что они остаются более чувствительными к кохлеарным повреждениям вызванным шумом.

Недавние исследования на животных включали в себя введение веществ, связывающих свободные радикалы, энтеросорбенты железа и ингибиторов подавляющих или задерживающих течение физико-химических реакций, приводящих к гибели клеток, в качестве возможных механизмов для предотвращения ототоксичности. Несколько перспективных агентов, включая витамин Е, альфа-липоевую (тиоктовую) кислоту, Эбселен были признаны отопротекторами и эффективным в некоторых исследованиях на животных. Но необходимы дальнейшие клинические исследования надлежащего качества, чтобы определить, существуют ли защитные механизмы продемонстрированные в исследованиях на животных и могут ли они быть воспроизведены на людях, сохраняя при этом терапевтический эффект аминогликозидов.

Исследователь Кочигит (Kocyigit) с соавторами предположил, что антиоксидант N-ацетил-цистеин (NAC) может защитить от ототоксичности амикацина. В исследовании приняли участие 46 пациентов, у которых развился перитонит на фоне перитонеального диализа. Это самое опасное осложнение для данной процедуры, для лечения которого был применён амикацин. Пациенты были разбиты на две равные группы: экспериментальную, получавшую NAC, и контрольную, получавшую плацебо. Результаты отоакустической эмиссии, регулярно проводимой в обеих группах, показали, что NAC защищает функции слуха, в частности, на более высоких частотах. Кроме того, измерения окислительного стресса показали, что антиоксидантный статус значительно улучшился у пациентов, получавших NAC.

Обзор литературы по Кранзер (Kranzer) с соавторами также показал, что NAC обладает отопротективным эффектом при введении совместно с аминогликозидами. Обзор, в который были включены 146 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности показал снижение ототоксичности при использовании NAC во время контролируемого лечения аминогликозидами.



Source: first-doctor.ru


Добавить комментарий