Реакция на никотиновую кислоту

Реакция на никотиновую кислоту

Кислота никотиновая, или витамин РР, была получена еще в 1867 г., но ее специфическое витаминное действие установлено лишь в 1937 г. В медицинской практике применяют не только кислоту никотиновую, но и ряд лекарственных веществ, которые являются ее производными: никотинамид, никетамид (диэтиламид никотиновой кислоты), пикамилон, сочетающий в молекуле ГАМК и кислоту никотиновую.

Общая формула производных никотиновой кислоты:

 

 

Известны различные пути синтеза кислоты никотиновой, но промышленное значение имеет способ ее получения из b-пиколина.

Экономичный способ синтеза никотинамида основан на пропускании газообразного аммиака через смесь никотиновой кислоты и водного раствора аммиака при 180–185 °C:

 

 

Диэтиламид никотиновой кислоты (никетамид) получают, действуя на никотиновую кислоту диэтиламином в присутствии трихлороксида фосфора (V). Промежуточными продуктами являются хлорангидрид никотиновой кислоты и гидрохлорид диэтиламида никотиновой кислоты:

 

 

60.1. Свойства производных кислоты никотиновой

Лекарственное вещество Химическая структура Описание
Nicotinic acid— кислота никотиновая пиридинкарбоновая-3 кислота Белый кристаллический порошок. Т.пл. 234–238 °C
Nicotinamide— никотинамид амид никотиновой кислоты Белый мелкокристаллический порошок, с очень слабым запахом. Т.пл. 128–131 °C
Picamilon— пикамилон натриевая соль N-никотиноил-g-аминомасляной кислоты Белый кристаллический порошок без запаха. Гигроскопичен
Nikethamide— никетамид (Диэтиламид никотиновой кислоты) диэтиламид никотиновой кислоты Бесцветная или со слабым желтоватым оттенком маслянистая жидкость со слабым своеобразным запахом. Т. затвердевания 20–25 °C. Пл. 1,058–1,066 г/см3. Показатель преломления 1,524–1,526

 

По физическим свойствам (табл. 60.1) лекарственные вещества различаются между собой. Три из них (кислота никотиновая, ее амид и пикамилон) — белые кристаллические вещества, а одно — никетамид — жидкость, смешивающаяся во всех соотношениях с водой, этанолом, эфиром, хлороформом.

Никотинамид легко растворим в воде, пикамилон легко растворим в воде, умеренно растворим в этаноле, кислота никотиновая умеренно растворима в воде, мало — в этаноле. В эфире и хлороформе все они практически нерастворимы или очень мало растворимы.

Кислота никотиновая имеет амфотерный характер ввиду наличия атома азота в пиридиновом цикле (основные свойства) и подвижного атома водорода в карбоксильной группе (кислотные свойства). У производных никотиновой кислоты преобладают основные свойства, так как водород в карбоксильной группе замещен азотсодержащими радикалами.

Подлинность производных кислоты никотиновой ФС рекомендует подтверждать методами ИК- и УФ-спектрофотометрии. ИК-спектры, снятые в таблетках, спресованных с бромидом калия или в вазелиновом масле (пикамилон), должны иметь полное совпадение полос поглощения и их интенсивности с прилагаемыми к ФС рисунками спектров. УФ-спектр 0,002%-ного раствора кислоты никотиновой в 0,1 М растворе гидроксида натрия должен иметь в области 230-320 нм максимумы поглощения при 258, 264, 270 нм; минимум поглощения при 240 нм и два плеча в области 240-258 нм. УФ-спектр 0,0025%-ного раствора никетамида в 0,01 М растворе хлороводородной кислоты в области 220-350 нм имеет максимум поглощения при 264 нм и минимум — при 243 нм. Никотинамид в 0,1 М растворе хлороводородной кислоты имеет максимум поглощения при 261 нм.

Для испытания подлинности кислоты никотиновой и ее производных НД рекомендуют реакции, основанные на пиролизе, щелочном гидролизе, обнаружении ядра пиридина и третичного атома азота в молекуле, на соле- и комплексообразовании, кислотно-основных свойствах растворов. Реакции разложения кислоты никотиновой и никотинамида происходят при нагревании с кристаллическим карбонатом натрия. Образуется пиридин, который легко обнаружить по характерному запаху:

 

 

К этой же группе относятся реакции разложения производных никотиновой кислоты, происходящие при их нагревании в растворах гидроксидов щелочных металлов. Никотинамид разлагается с образованием аммиака, который можно обнаружить по запаху или по посинению влажной красной лакмусовой бумаги:

 

 

Никетамид в этих условиях разлагается с образованием диэтиламина, который имеет характерный запах:

 

 

По продуктам разложения в сильнощелочной среде можно отличить кислоту никотиновую от ее производных.

Кислота никотиновая ввиду кислотных свойств ее растворов образует окрашенные нерастворимые соли, например, с ионами меди (II) — осадок синего цвета (никотинат меди). В качестве реактива ФС рекомендует ацетат меди:

 

Если эту реакцию выполнять в присутствии тиоцианата аммония, то получается тройное комплексное соединение, окрашенное в зеленый цвет. Аналогичную медную соль и тройное комплексное соединение дает в этих условиях никетамид:

 

 

Характерные окрашенные продукты образуют производные никотиновой кислоты (как и другие производные пиридина) с 2,4-динитрохлорбензолом в спиртовой среде после добавления раствора гидроксида натрия. В щелочной среде происходит образование неустойчивой соли пиридиния, имеющей желтую окраску, которая после размыкания цикла превращается в производное глутаконового альдегида (полиметиновое соединение), окрашенное в бурый или красный цвет (с различными оттенками). Затем окраска постепенно исчезает, так как в результате гидролиза образуются 2,4-динитроанилин и глутаконовый альдегид (желтого цвета):

 

 

Соли пиридиниевых оснований (полиметиновые основания) образуются и при использовании таких реагентов, как тиоцианат брома (бромродан), тиоцианат хлора (хлорродан), цианид брома, хлороформ, хлоралгидрат. Тиоцианат брома получают при добавлении к бромной воде тиоцианата аммония до обесцвечивания:

 

Br2 + NH4NCS ¾® BrNCS + NH4Br

 

В присутствии указанных реагентов при нагревании в щелочной среде происходит размыкание пиридиниевого цикла:

 

 

При последующем добавлении первичных ароматических аминов (анилин, прокаин, сульфацил-натрий) происходит их конденсация с образовавшимся глутаконовым альдегидом и получаются шиффовы основания, окрашенные в желтый, оранжевый или красный цвет:

 

 

Эта цветная реакция может быть использована для идентификации кислоты никотиновой, никотинамида и других производных пиридина.

Общей на производные пиридина (и другие третичные амины) является цветная реакция с лимонной кислотой и уксусным ангидридом. При нагревании на водяной бане пикамилона с этими реактивами появляется фиолетовое окрашивание.

Пикамилон дает характерную реакцию на ион натрия (окраска бесцветного пламени в желтый цвет) и на наличие образующейся при щелочном гидролизе ГАМК. Кипятят в течение 15 мин пикамилон, растворенный в растворе гидроксида натрия, нейтрализуют (по фенолфталеину) хлороводородной кислотой, прибавляют нингидрин. После нагревания до кипения появляется сине-фиолетовое окрашивание (общая реакция на аминокислоты).

При испытании на чистоту устанавливают допустимое содержание примесей исходных продуктов синтеза или разложения. В кислоте никотиновой с помощью эталона №6б (ГФ XI, в.1, с.194) устанавливают допустимое содержание 2,6- и 2,5-пиридиндикарбоновых кислот. Методом ТСХ на пластинках Силуфол УФ-254 в пикамилоне обнаруживают содержание примеси ГАМК (не более 0,1%), а также другие посторонние примеси.

Для количественного определения кислоты никотиновой используют кислотные свойства ее водных растворов. Навеску кислоты никотиновой растворяют в горячей воде (так как в холодной воде она умеренно растворима) и после охлаждения титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия до образования натриевой соли (индикатор фенолфталеин):

 

 

Кислоту никотиновую можно определить иодометрически после оcаждения никотината меди:

 

 

2CuSO4 + 4KI ¾® Cu2I2 + I2 + 2K2SO4

 

I2 + 2Na2S2O3 ¾® 2NaI + Na2S4O6

 

Для количественной оценки никотинамида и никетамида используют два метода определения азота в органических соединениях. Можно применить рассмотренные реакции разложения при испытании подлинности в сильнощелочной среде. Образующиеся при разложении аммиак или диэтиламин количественно отгоняют в приемник, содержащий раствор борной кислоты. В приемнике при определении никотинамида образуется тетрагидроксиборат аммония:

 

H3BO3 + H2O ¾® H[B(OH)4]

 

NH3 + H[B(OH)4] ¾® NH4[B(OH)4]

 

Его оттитровывают с помощью 0,1 М раствора хлороводородной кислоты:

 

NH4[B(OH)4] + HCl ¾® NH4Cl + H3BO3 + H2O

 

При определении никотинамида происходит образование тетрагидроксибората диэтиламина, который титруют аналогично.

Определение никотинамида и никетамида можно выполнить и после предварительного разложения кипячением в 50%-ном растворе серной кислоты. На образовавшийся сульфат аммония действуют гидроксидом натрия и отгоняют выделившийся аммиак в приемник, содержащий раствор борной кислоты, т.е. проводят определение по методу Кьельдаля (см. ч. I, гл. 6).

Никотинамид количественно определяют методом неводного титрования. Основные свойства усиливают, растворяя его в уксусном ангидриде, а затем титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты (индикатор кристаллический фиолетовый):

 

 

HClO4 + CH3COOH ¾® CH3COOH2+ + ClO4

 

CH3COOH2+ + CH3COO ¾® 2CH3COOH

 

 

Аналогично в соответствии с требованиями ФС количественно определяют пикамилон, используя в качестве растворителя смесь уксусного ангидрида и ледяной уксусной кислоты.

Хранят кислоту никотиновую, пикамилон и никотинамид в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света, в сухом, защищенном от света месте. Никетамид хранят в защищенном от света месте в бутылях оранжевого стекла. Кислота никотиновая, никетамид и пикамилон относятся к списку Б.

Кислоту никотиновую и никотинамид применяют как витаминные препараты. Они являются специфическими противопеллагрическими средствами, а также обладают сосудорасширяющим действием. Назначают при пеллагре внутрь по 0,1 г на прием, при других заболеваниях и для профилактических целей — по 0,015–0,05 г. Никетамид в виде 25%-ного водного раствора применяют в медицинской практике под названием Cordiaminum — кордиамин в качестве стимулятора центральной нервной системы и аналептического средства. Пикамилон — вазоактивное и ноотропное средство. Назначают его при острых нарушениях или хронической недостаточности мозгового кровообращения, вегетососудистой дистонии, а также для повышения устойчивости к физическим нагрузкам по 0,02– 0,05 г 2–3 раза в день в течение 1–2 мес.




Source: allrefrs.ru


Добавить комментарий