Пенициллин и цефалоспорины

Пенициллин и цефалоспорины


Антибиотики, образуемые грибами и лишайниками

Пенициллин (Penicillin)

Изучение пенициллина в СССР было начато З.В. Ермольевой. В 1942 г. под ее руководством был выделен первый отечественный пенициллин — крустозин, сыгравший огромную роль в спасении жизни воинов Советской Армии во время Великой Отечественной войны.

После того как было установлено, что пенициллин обладает ценными лечебными свойствами, начались интенсивные поиски продуцентов этого антибиотика. В результате большого числа работ удалось установить, что пенициллин могут вырабатывать многие виды Penicillium (P. chrysogenum, P. brevicompactum, P. nigricans, P. turbatum, P. steckii, P. corylophilum), а также некоторые виды Aspergillus (A.flavus, A.flavipes, A. janus, A. nidulans и др.). Получать этот антибиотик в нашей стране начали в 1944 г., используя метод поверхностного выращивания гриба. В 1944-1945 гг. в СССР была разработана технология промышленного производства пенициллина глубинным способом.

Условия образования пенициллина

Изменения, происходящие в мицелии гриба P.chrysogenum и культуральной жидкости в процессе биосинтеза пенициллина, имеют определенный фазовый характер. В первой фазе развития наблюдается усиленный рост гриба, происходит энергичное потребление углерода, усиливается азотный обмен, рН среды значительно возрастает и потребление кислорода высокое. В этой фазе антибиотик практически не вырабатывается. Во второй фазе значительно снижается прирост мицелия гриба, уменьшается интенсивность поглощения кислорода, рН среды почти не изменяется. Основная масса источника углерода уже использована. В этот период образуется основное количество пенициллина.

Для высокого выхода пенициллина требуются следующие условия развития гриба: хороший рост мицелия, достаточное обеспечение культуры питательными веществами и кислородом, оптимальная температура (в период первой фазы 30С, в период второй фазы 20С), уровень рН ниже 8,0 (но не ниже 7,0), медленное потребление углеводов (лактозы, дробное внесение глюкозы или другого сахара).

Общее строение молекулы пенициллина

Различные типы пенициллинов, образуемые грибом, близки по химическому строению. Отличие в их структуре определяется лишь строением радикала. Радикал соединяется с общим для всех типов ядром молекулы пенициллина, называемым 6-аминопенициллановой кислотой, состоящей из ?-лактамного и тиазолидинового колец.

Строение молекулы пенициллина

Рис. 9.Строение молекулы пенициллина

Пути биосинтеза молекулы пенициллина

Направленный биосинтез того или иного типа пенициллина обеспечивается добавлением к среде для культивирования P. chrysogenum фенилуксусной кислоты или ее производных, а также других соединений. Следовательно, эти соединения, включающиеся в боковую цепь молекулы пенициллина, определяют направленность биосинтеза антибиотика. Молекула пенициллина образуется из L-цистеина, L-валина и неполярных карбоновых кислот. Обязательным компонентом биосинтеза пенициллина является L—аминоадипиновая кислота (L—АКК), которая образуется из кетоглутарата и ацетил -КоА при участии фермента гомоцитратсинтетазы по следующей схеме:

Образование L--аминоадипиновой кислоты

Рис. 10. Образование L—аминоадипиновой кислоты

Первым этапом биосинтеза молекулы пенициллина следует считать образование трипептида L-2-аминоадипил-L-цистеинил-D-валина (LLD). Этот трипептид был обнаружен в мицелии продуцента пенициллина P.chrysogenum. LLD-трипептид превращается в изопеницилин N через моноциклический -лактам

Образование моноциклического -лактама

Рис. 11. Образование моноциклического -лактама

-лактам образуется в результате замыкания кольца между С-3-цистеином и NH-группой валина. Этот процесс — первая стадия циклизации LLD-трипептида в первичный антибиотик — изопеницилин N.

Схема биосинтеза пенициллина 6-аминопенициллановой кислоты

Рис. 12. Схема биосинтеза пенициллина 6-аминопенициллановой кислоты

Пенициллин оказывает антимикробное действие в отношении некоторых грамположительных бактерий — стафилококков, стрептококков и некоторых других, и практически неактивен в отношении грамотрицательных бактерий и дрожжей. Пенициллин — наиболее ценное и мощное из известных средств для лечения заболеваний, вызываемых этими бактериями. Преимущество пенициллина состоит в том, что этот препарат — один из наименее токсичных антибиотиков, используемых в медицинской практике.

Пенициллин широко применяется в хирургии, успешно используется при лечении остеомиелитов, карбункулов, инфицированных ран и других заболеваний. Использование пенициллина создало широкие возможности для лечения таких заболеваний, как перитонит и пневмония. В педиатрической практике пенициллин имеет большое значение при лечении гнойных осложнений после скарлатины.

Цефалоспорины (Cephalosporins)

Цефалоспорины — антибиотики, образуемые грибами из рода Cephalosporium. Основной продуцент этих антибиотиков — гриб С. acremonium, позднее переименованный в Acremonium chrysogenum, был выделен в 1945 г. В культуральной жидкости гриба обнаружено три варианта цефалоспорина:Р, N и С. Цефалоспорин С — главный антибиотик, на основе которого впоследствии были созданы многочисленные полусинтетические препараты с весьма ценными свойствами.

Строение цефалоспорина С

Рис. 13. Строение цефалоспорина С

Строение цефалоспорина N

Рис. 14. Строение цефалоспорина N

Сравнивая схемы биосинтеза цефалоспорина (рис. 15) и пенициллина, можно заметить, что пути образования молекул названных антибиотиков на стадии до биосинтеза изопенициллина N одинаковы. И лишь после появления этого промежуточного соединения пути биосинтеза молекул цефалоспорина и пенициллина расходятся.

Схема биосинтеза цефалоспорина С

Рис. 15. Схема биосинтеза цефалоспорина С

В зависимости от свойств цефалоспоринов и времени их получения данные вещества подразделяют на четыре поколения.

Цефалоспорины I поколения обладают высокой биологической активностью в отношении стафилококков, стрептококков, пневмококков, многих видов энтеробактерий, в том числе Е. coli, Proteus mirabilis.

Цефалоспорины II поколения характеризуются высокой активностью в отношении грамотрицательных бактерий.

Цефалоспорины III поколения отличаются высокой антимикробной активностью в отношении энтеробактерий, в том числе устойчивых к другим антибиотикам. Для них характерна повышенная антибиотическая активность в отношении Е. coli, ряда штаммов Proteus, Enterobacter. Вместе с тем они обладают умеренной активностью по отношению к стафилококкам. Цефалоспорины III поколения широко применяются в медицинской практике.

Цефалоспорины IV поколения обладают необычным биологическим свойством: очень быстрым транспортом в периплазматическое пространство. Находит практическое применение при лечении инфекций нижних дыхательных и мочевыводящих путей, а также гинекологических и других заболеваний.

Антибиотические вещества высших растений

Биологически активные вещества высших растений Борис Петрович Токин, советский биолог, назвал фитонцидами. Фитонциды — продукты жизнедеятельности растений, обнаруженные у представителей всех групп высших растений. Наибольшим антибиотическим свойством обладают фитонциды лука, чеснока и некоторых других растений. Известно, что фитонциды представляют собой не отдельные вещества, а комплексы соединений. Фитонцидными свойствами обладают бальзамы, смолы, вещества хиноидного строения, глюкозиды и другие соединения.

Аллицин (Allicin)

Аллицин — продукт жизнедеятельности чеснока (Allium sativum) Антибиотик выделяют из чеснока экстракцией органическими растворителями и очищают перегонкой с водяным паром.

Аллицин, выделенный из чеснока, — очень неустойчивое соединение: при комнатной температуре он разрушается в течение нескольких суток. Однако неповрежденный чеснок сохраняет антибиотическую активность в течение года и более. Изучение этого явления показало, что в чесноке аллицин содержится не в виде свободного соединения, а в виде вещества, которое может переходить в антибиотик. Это вещество было названо аллиином. Под действием аллииназы аллиин превращается в аллицин с выделением пировиноградной кислоты и аммиака

Превращение аллиина в аллицин

Рис. 16. Превращение аллиина в аллицин

Аллицин принадлежит к группе серосодержащих алифатических соединений. Он подавляет развитие грамположительных и грамотрицательных микробов и развитие туберкулезной палочки.

Антибиотики животного происхождения

Антибиотики животного происхождения характеризуются свойствами, отличающими их от других антибиотиков. Обладая антибиотическими свойствами, они в то же время активизируют защитные силы макроорганизма. Сочетание этих свойств делает возможным применение их для профилактики и лечения ряда заболеваний.

Лизоцим (Lysozyme)

Лизоцим обнаружен в белке куриного яйца, селезенке, сердце, печени, легком, в различных секреторных выделениях (слезы, слизь носа, слюна и др.), в соках некоторых растений, у микроорганизмов и бактериофагов. Лизоцим активно действует на клеточную стенку бактерий — непосредственно на пептидогликан. Он гидролизует ?-гликозидные связи между остатками N-ацетилмурамовой кислоты и N-ацетилглюкозамина в пептидогликане бактериальной стенки, что приводит к распаду полимера и лизису бактериальной клетки. Лизоцим изучался и продолжает изучаться как лечебный препарат, применяемый при инфекционных болезнях, в дерматологии, офтальмологии, хирургии и при воздействии на злокачественные опухоли.



Source: studbooks.net


Добавить комментарий